ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2000 год № 2

Исследование антитиреоидных антител и тиреоглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы

ШИЛИН Дмитрий Евгеньевич (ckb@telemednet.ru)
Доцент кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста (Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ)



КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ

Значительная доля тиреоидной патологии, затрагивающей население многих стран, вызвана самоуправляемыми иммунными реакциями. Эти заболевания именуются аутоиммунными болезнями ЩЖ. Хотя границы между состоянием здоровья, аутоиммунной реактивностью и аутоиммунным заболеванием расплывчаты, постараемся сформулировать определение понятия "аутоиммунная болезнь". Главными критериями при дефиниции "аутоим-мунной болезни" являются:

  1. наличие антител среди иммуноглобулинов класса IgG и/или аутореактивных Т-клеток к антигенам пораженного органа или клеточных систем, что сопровождается функциональными и/или морфологическими нарушениями поврежденного органа или клеточных систем,
  2. возможность развития этих функциональных и/или морфологических нарушений в органах или клеточных системах при переносе IgG-антител и/или аутореактивных Т-клеток.

Согласно этим критериям только два заболевания ЩЖ могут считаться определенно аутоиммунными тиреопатиями, а именно: Диффузный Токсический Зоб (ДТЗ) и АутоИммунный Тиреоидит (АИТ). Приводим наиболее распространенную классификацию этих заболеваний и информацию об уровнях заболеваемости в различных возрастных группах (см.).

Ткань ЩЖ представлена широким репертуаром органоспецифических антигенов, против которых под воздействием известных патогенных факторов со стороны иммунной системы развивается аутоагрессия. Этот процесс протекает по двум взаимосвязанным направлениям с участием гуморального (B-система) и клеточного (T-система) звеньев антитиреоидного аутоиммунитета. Роль B-лимфоцитов в формировании аутоиммунных заболеваний ЩЖ сводится к продукции различных по функции и избирательной тропности (направленности действия) антител к отдельным тиреоидным аутоантигенам.

КЛАССИФИКАЦИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(по R. Volpe, 1989; в модификации)

  1. ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
    (заболеваемость: дети – 1-2 / 100 000 / год, взрослые – 15-20 / 100 000 / год)
  2. АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ
    (заболеваемость: дети – до 25 / 100 000 / год, взрослые ~ 70 / 100 000 / год)
    1. гипертрофический вариант (с зобом)
      • лимфоцитарный тиреоидит
      • хронический фиброзный тиреоидит (зоб хасимото)
      • лимфоцитарный тиреоидит детей и подростков
      • послеродовый тиреоидит
    2. атрофический вариант (без зоба)

      • идиопатическая микседема
      • атрофический бессимптомный тиреоидит

Сравнительно недавно, в 1956 году, началась история изучения роли антител при аутоиммунных болезнях ЩЖ в клинике и эксперименте. К настоящему времени изучено около десятка органоспецифических аутоантител к разнообразным антигенам ЩЖ, появляющихся в системной циркуляции при АИТ и ДТЗ. Наиболее хорошо известными компонентами ЩЖ (антигенами), к которым развиваются подобные иммунные реакции и вырабатываются антитела, являются Тиреоглобулин (Тг), фермент Тиреоидная ПерОксидаза (ТПО; она же до недавнего времени именовалась микросомальным антигеном) и рецептор к ТиреоТропному Гормону (рц-ТТГ).

В клинической практике определение этих антител может оказать важную помощь при постановке диагноза. В таблицах 1 и 2 приведены сведения о частоте выявляемости основных антитиреоидных аутоантител при различных аутоиммунных тиреопатиях (у взрослых пациентов и детей соответственно). Из этих данных следует три практически важных вывода.

Во-первых, встречаемость основных иммунологических маркеров при ДТЗ и АИТ не достигает 100 %, особенно у детей и подростков. Клиницист нередко встречается с так называемыми серо-негативными случаями у пациентов, в сыворотке крови которых эти антитела не обнаруживаются, а при пункционной биопсии ЩЖ диагноз аутоиммунного заболевания подтверждается цитологически. В связи с отсутствием абсолютной диагностической роли раздельного определения антител эти маркеры в образцах крови всегда следует исследовать в комплексе "анти-Тг + анти-ТПО". Тогда надежность лабораторной верификации диагноза значимо возрастает – даже у детей (таблица 2).

Последние 10 лет множество исследовательских проектов посвящено изучению роли антител к рц-ТТГ при ДТЗ. Клиницисты пытаются оценить прогноз и предсказать возможность рецидива после отмены лечения. Практически все эти работы продемонстрировали, что у больных с высокими титрами антител к рц- ТТГ до и после лекарственной терапии имеется повышенный риск возврата заболевания. Поэтому вопрос об излечении ДТЗ, отмене терапии

тиреостатиками, с современных позиций, наиболее грамотно решать не на этапе достижения клинико-гормональной ремиссии, а позднее – при лабораторном подтверждении надежной иммунологической ремиссии, а именно: при отсутствии в сыворотке крови антител к рц-ТТГ.

Транзиторный гипертиреоз у новорожденных (неонатальный тиреотоксикоз) возникает по причине циркуляции материнских антител – особенно к рц-ТТГ – в результате их трансплацентарного переноса ребенку. Для получения убедительных сведений об обратимом характере заболевания необходим лабораторный мониторинг, направленный на установление элиминации антител к рц-ТТГ из организма младенца. Исчезновение антител у ребенка после медикаментозного достижения эутиреоза и устранения зоба послужит основанием для решения вопроса о прекращении лекарственной терапии.

Таблица 1.
Распространенность антитиреоидных аутоантител при заболеваниях щитовидной железы (H. A. Drexhage,1994)

ЗАБОЛЕВАНИЕ антитела к микросомальному антигену и к тиреоглобулину антитела к рецептору ТТГ стимулирующие антитела блокирующие антитела
частота титр THY-MUNE-M титр THY-MUNE-T частота ТСИ частота РСИ частота ТСИ-блок частота РСИ-блок частота
Зоб Хасимото (гипер-трофический вариант АИТ) 99-100% 1:202 - 1:12802 1:10 - >1:640 0% 0% позитивные при зобах, резистентных к терапии левотироксином 0% 0%
Первичная микседема (атрофический вариант АИТ) 90% (недавняя) 60-70% (давняя) 1:202 - 1:12802 1:10 - > 1:640 10-20% (мало-активные) 0% 0% 10-20% 60-70%
Диффузный токсический зоб 70% к ТПО; 40% к Тг 1:102 - 1:402 1:10 - 1:80 70-80% (недавняя) 60-100% (зависит от метода) 70-80% (большой зоб); 10-30% (без зоба) + в малом количестве; их эффект перекрыт ТСАт не тестировались
Хаситоксикоз 100% 1:802 - 1:12802 1:10 - >1:640 100% положитель-ные положитель-ные см. ДТЗ не тестировались
Диффузный или узловой нетоксический зоб 20-25% 1:102 - 1:402 1:10 - 1:160 0% 0% 60 - 70% отрицатель-ные отрицатель-ные
Узловой токсический зоб 20-35% 1:102 - 1:402 1:10 - 1:160 0% мало активные у некоторых у 50% в следовых количествах отрицатель-ные отрицатель-ные
Рак щитовидной железы 20 - 35% редко 1:10 - >1:640 0% 0% не тестировались не тестировались не тестировались
Здоровые лица варьируют с возрастом 1:102 - 1:402 1:10 - 1:160 0% 0% <10% 0% < 5%

Таблица 2.
Диагностическая ценность серологических маркеров при аутоиммунном тиреоидите у детей и подростков (%%; собственные данные)

  ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ СПЕЦИФИЧНОСТЬ ТОЧНОСТЬ
анти-Тг + 21.4+4.5 100 59.0+3.9
анти-ТПО + 40.5+5.4 98.7+1.3 68.3+3.7
анти-Тг ±
± анти-ТПО
91.7+3.9 96.3+2.6 94.1+3.3

Во-вторых, аутоиммунные реакции в ЩЖ встречаются также и при некоторых других тиреопатиях, патогенез которых не связан с первичной патологией антитиреоидного аутоиммунитета. К ним относятся спорадический и эндемический зоб, болезнь Пламмера (солитар-ная токсическая аденома ЩЖ), карцинома ЩЖ и аутоиммунная орбитопатия Грейвса (эндокринная офтальмопатия). Стало быть, для постановки диагноза аутоиммунного заболевания у больного с зобом и назначения ему специфического лечения одного лишь обнаружения антител явно не достаточно – необходимо дообследование эндокринолога с применением УЗИ и пункционной биопсии (по показаниям). Комплексное обследование наиболее обширной группы больных зобом без тиреотоксикоза (нетоксическим зобом) предлагаем проводить согласно оригинальному алгоритму (см. рисунок), который прошел надежную проверку в клинической практике кафедры.

В-третьих, даже здоровые люди могут иметь сывороточные антитела к ТПО и/или Тг; их частота и титр зависят от возраста и пола этих лиц, а также лабораторной методики. До 5% молодых людей - доноров крови без видимых признаков тиреоидной патологии имеют антитела к ТПО и/или Тг. В детской и подростковой популяции Российской Федерации, по собственным наблюдениям 1992-1998 г.г., как в условиях промышленного мегаполиса (Москва), так и в сельской местности (например, экологически чистый район Орловской области), частота антитело-носительства одинаково высока и составляет 2%. Распространенность таких случаев с возрастом нарастает и у женщин после 60 лет достигает 15-30% [5, 11].

С одной стороны, прогностическое значение этого иммунологического феномена состоит в том, что среди "здоровых" лиц с высокими титрами антител частота манифестации явного гипотиреоза ежегодно увеличивается на 5%. По нашим данным, субклиническое анти-тело-носительство даже у детей неправомочно признавать физиологическим состоянием, поскольку нередко оно сопровождается признаками морфологического (зоб) и функционального (субклинический гипотиреоз) напряжения ЩЖ [4]. Поэтому для своевременной диагностики развивающегося гипотиреоза желательно наблюдение этих людей с определением в крови ТТГ один раз в год. Особенно подвержены развитию клинически очерченного гипотиреоза женщины старшего возраста. В некоторых странах по этой причине предпринимаются попытки внедрения селективного скрининга на антитело-носительство у всех лиц 60 лет и старше.

Алгоритм дифференциальной диагностики при диффузном нетоксическом зобе (собственные данные)

СЗД - спорадический зоб при дисгормоногенезе (например, зоб Пендреда),
АИТ - аутоиммунный тиреоидит,
ДЭЗ - диффузный эндемический зоб.

С другой стороны, самостоятельную группу риска для выполнения селективного иммунологического скрининга, очевидно, должны составлять все беременные женщины [8]. Как стало известно в 70-х годах, серо-позитивные случаи, выявляемые на ранних сроках – во втором триместре гестации с частотой до 10 %, впоследствии угрожаемы по формированию послеродовой депрессии и послеродового тиреоидита. Более того, с развивающимся у таких беременных дефицитом тиреоидных гормонов (пусть даже и легким) связывают недавно установленный феномен снижения индекса интеллекта IQ у потомства: умственное развитие у девятилетних детей из их числа оказалось на 10 пунктов ниже, чем в контрольной группе малышей, матери которых во время беременности антител не имели.

И, наконец, динамический мониторинг антитиреоидных антител вполне оправдан у лиц с неблагополучным "радиационным анамнезом", к которым, в первую очередь, следует отнести всех пациентов, получивших медицинское облучение по поводу заболеваний головы и шеи, а также население территорий "Российского Чернобыля", подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в детском и подростковом возрасте. Нами [1, 4, 7] наряду с другими исследователями установлено, что частота субклинического антитело-носительства к микросомальному антигену (ТПО) и/или к Тг у детей в зоне радиационного загрязнения в результате аварии на ЧАЭС может превышать контрольные величины в 4-15 раз, особенно среди облученных пренатально (таблица 3).

Таблица 3.
Частота антитело-носительства к тиреоидным антигенам среди детей из районов выпадения радиоактивных осадков в сравнении с контролем (собственные данные 1992-97 г.г. по Орловской области РФ)

ПОКАЗАТЕЛЬ КР (n=151) НР (n=434) p<...
частота случаев анти-Тг + (%) 1,32+0,93 1,62+0,61 -
частота случаев анти-ТПО + (%) 1,32+0,93 19,49+1,91 0,001
частота случаев анти-ТПО + и/или анти-Тг + (%) 1,99+1,14 20,51+1,94 0,001

Примечание: КР - контрольный район (свободный от радиационного загрязнения);
НР - наблюдаемые районы, пострадавшие в результате выпадения радиоактивных осадков;
p - достоверность различий между районами.

В заключение этого раздела следует очертить круг клинико-лабораторных показаний к назначению исследования крови на наличие комплекса антитиреоидных антител: эутиреоидный зоб; любые нарушения функции ЩЖ (гипотиреоз, тиреотоксикоз); облученные в возрасте до 20 лет; первая половина беременности; послеродовая депрессия; лица старше 60 лет, особенно женщины; любые аутоиммунные заболевания других органов (например, системная красная волчанка [2], сахарный диабет I типа, гипокортицизм, заболевания крови и т.п.).

В настоящее время на рутинной основе в лаборатории могут быть определены только антитела к ТПО, Тг и рц-ТТГ, поскольку наборы реактивов для анализа этих антител являются коммерчески доступными (например, швейцарской фирмы "F. Hoffmann-La Roche"). Возможности оценки активности других антитиреоидных аутоантител (ко второму компоненту коллоида, к ядерному антигену тиреоцитов, к поверхностному антигену тиреоидной мембраны, рост-стимулирующие и -ингибирующие антитела к не-идентифицированному антигену) пока ограничиваются только рамками научно-исследовательских программ.