ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2005 год № 3

Клинические проявления мутаций рецептора ТТГ: патология рецептора ТТГ

Thyroid international 3 – 2005
Дэвид Калебиро, Лука Перзани, Паоло Бэк-Пэкос
Institute of Endocrine Sciences, University of Milan, Fondazione Ospedale Maggiore IRCCS and Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italy
Русский перевод д.м.н. Фадеева В.В.1



РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ТТГ

Более 30 лет назад был описан случай врожденного гипотиреоза у мальчика с низконормальным захватом радиоактивного йода ЩЖ [56]. Поскольку его ЩЖ не была увеличена, а захват йода не увеличивался в ответ на экзогенное введение ТТГ, был сделан вывод о том, что врожденный гипотиреоз в данном случае связан с нечувствительностью к ТТГ. С тех пор было описано несколько подобных случаев [57 - 61], при этом в качестве причины рассматривался врожденный дефект рТТГ или какой-то другой структуры в каскаде передачи стимулирующего сигнала в тироцитах. И только в середине 90-х годов, после того, как был клонирован рТТГ, как у человека, так и у мышей были описаны инактивирующие мутации рТТГ [62, 63]. К настоящему времени описано несколько дефектов рТТГ, приводящих к резистентности к ТТГ [6475] (рис. 4). Кроме того, были описаны пациенты, у которых данным всех обследований была заподозрена резистентность к рТТГ, но мутация гена рТТГ обнаружена не была [7579].

Резистентность к ТТГ характеризуется повышенным уровнем ТТГ при нормальном или низконормальном уровне ТТГ. Хотя такая ситуация в популяции встречается достаточно часто, с резистентностью к ТТГ она связана казуистически редко. Диагностика резистентности к ТТГ подразумевает исключение других причин повышения его уровня, в первую очередь, первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита, а также дефектов молекулы ТТГ со снижением её биологической активности и врожденного гипотиреоза другого генеза, включая дефекты факторов транскрипции. В зависимости от выраженности дефекта и нарушения функции рТТГ возможно формирование трех клинических фенотипов (табл. 1)

Табл. 1. Клинические фенотипы, обусловленные инактивирующими мутациями рТТГ, в зависимости от выраженности нарушения функции рецептора
Степень резистентности Мутантные аллели ТТГ сыворотки св. Т4 сыворотки ЩЖ Наследование Автор
Полная Два ^^^ Снижен Полная гипоплазия Рецессивное Abramowicz [66]
Частичная (умеренная) Два ^^ В норме Уверенная гипоплазия или норма Рецессивное Sunthornthepvarakul [63]
Частичная (легкая) Один ^ В норме Норма Доминантное Alberti [75]

Если рТТГ в результате мутации полностью утрачивает функцию, развивается абсолютная резистентность к ТТГ. В этих случаях мутация определяется в обоих аллелях гена рТТГ (гомозиготное или компаунд-гетерозиготное состояние); заболевание наследуется рецессивно. Abramowicz et al [66] описали одного пациента с тяжёлым врожденным гипотиреозом, очень низким уровнем Т4 и выраженной гипоплазией ЩЖ. У этого пациента была обнаружена гомозиготная мутация гена рТТГ. Гипоплазия ЩЖ у него была столь выражена, а захват йода по данным сцинтиграфии был столь низким, что ему в начале был установлен диагноз агенезии ЩЖ. Тем не менее, о наличии резистентной к ТТГ ткани ЩЖ в этой ситуации может свидетельствовать определяющийся или даже высокий уровень тиреоглобулина [6668].

В том случае, если функция рТТГ нарушается не полностью, степень резистентности к ТТГ варьирует. Так, резистентность умеренной выраженности была описана у членов одной семьи, у которых была впервые обнаружена мутация рТТГ [63, 77]. Дети унаследовали по одному мутантному аллелю от каждого родителя, у которых заболевание отсутствовало. Одна из этих мутаций (Р162А) потенциально обуславливала минимальную дисфункцию рТТГ, тогда как другая (I167N) – полное прекращение передачи сигнала от рецептора. Уровень ТТГ у этих пациентов был значительно повышен (55 – 73 мЕд/л), но продукция тиреоидных гормонов поддерживалась нормальная. Дети в этой семье были рождены до начала скрининга на врожденный гипотиреоз, и им не назначалась терапия тиреоидными гормонами. Тем не менее, их физическое, психическое и неврологическое развитие не пострадало, поскольку уровень тиреоидных гормонов в неонатальном периоде и в детстве был нормальным [63, 77].

Недавно были описаны ещё более стертые формы резистентности к ТТГ (табл. 1), при которых определялось лишь небольшое повышение уровня ТТГ (13,9 мЕд/л) при нормальном уровне тиреоидных гормонов [75]. У этих пациентов была выявлено гетерозиготное носительство мутации гена рТТГ, которая наследовалась аутосомно-доминантно. Повышение уровня ТТГ было аналогично таковому, что выявляемому у пациентов с субклиническим гипотиреозом. Тем не менее, другие данные за приобретенный гипотиреоз аутоиммунного генеза (антитела к ТПО, гипоэхогенность ЩЖ) у пациентов отсутствовали.

В принципе, резистентность к ТТГ по повышенному уровню тиротропина может быть диагностирован при неонатальном скрининге [75]. Тем не менее, у многих пациентов она выявляется в более позднем возрасте. Мутации, приводящие к резистентности к ТТГ могут локализоваться в разных участках, затрагивая экстрацеллюлярный или трансмембранный домен без какой-либо концентрации в «излюбленных» местах, хотя мутации Р162А и С41S выявлялись в нескольких сериях случаев (рис. 4). К настоящему времени описаны нонсенс, миссенс мутации, делеции, инсерции, а также нарушения границ между экзонами и интронами. Любое нарушение структуры рТТГ сопровождается нарушением продукции цАМФ в ответ на стимуляцию рецептора гормоном. Это было продемонстрировано in vitro с использованием различных методов: при определении концентрации цАМФ и ряда других. Интересно отметить, что степень нарушения функции рецептора, которая определялась количественно in vitro, как правило, коррелировала с клиническим фенотипом, то есть выраженностью резистентности к ТТГ у пациентов in vivo. Молекулярные механизмы, приводящие к нарушению функции рецептора ТТГ при мутации его гена различны. Нарушение синтеза рецептора происходит при мутациях прекращающих транскрипцию [64, 65, 6769], а также при ускорении распада мРНК, которое происходит при сплайсинге, в результате чего происходят пропуски экзонов [68, 74]. Хотя миссенс мутации локализующиеся в экстрацеллюлярном домене наиболее вероятно приводят к нарушению связывания доменов в мутантном рецепторе ТТГ [6365, 80], опубликованы данные об исключениях из этого правила [75, 81]. Эти мутации (C41S, I167N), кроме того, могут приводить к значительному нарушению конформации рецептора, которая делает невозможной его фиксацию на мембране тироцита [75, 81]. Недавно в одной семье с частичной резистентностью к ТТГ была описана гомозиготная мутация в экстрацеллюлярном домене (R310C) [71]. В отличие от всех остальных описаний, было показано, что отсутствие повышение уровня цАМФ в ответ на действие ТТГ в данном случае, как ни странно, сочеталось с повышением лиганд-независимой активности, что, возможно, позволяло поддерживать у пациентов эутиреоидное состояние. Мутации локализованные в трансмембранном домене напротив могут приводить или к нарушению передачи стимулирующего сигнала от рецептора или к неправильному расположению мутантного рецептора на мембране тироцита [64, 66, 70, 72, 75].

Недавно мы сделали попытку изучить молекулярный механизм легкой резистентности к ТТГ у пациентов с гетерозиготными мутациями рТТГ. Внутриклеточная стимуляция дикого типа рТТГ контролировалась при помощи софокусной микроскопии. Наличие олигомеров, образованных диким и мутантным рецептором определялось при помощи передачи флуоресцентного резонанса и ко-иммунопреципитации. Эти опыты позволили объяснить причины формирования клинического фенотипа пациентов с гетерозиготными мутациями (манускрипт в печати).

Клинические и гормональные особенности пациентов с частичной резистентностью к ТТГ согласуются с концепцией, что высокий уровень ТТГ в сыворотке может компенсировать рефрактерность клеток мишеней, в результате чего уровень тиреоидных гормонов поддерживается в пределах нормы. Нет сомнений в том, что заместительная терапия тироксином необходима пациентам с гипотиреозом вследствие полной резистентности к ТТГ, однако необходимость лечения пациентов с компенсированной частичной резистентностью и нормальным уровнем тиреоидных гормонов остается предметом дискуссий. Многими авторами были описаны пациенты с легкой или умеренной резистентностью к ТТГ, диагноз которым устанавливался в детстве или во взрослом возрасте [63, 71, 73, 75, 77]. На момент постановки диагноза у этих пациентов не было клинических симптомов гипотиреоза, несмотря на порой значительное повышение уровня ТТГ. Кроме того, у них не определялось никаких нарушений неврологического развития, хотя никто из них не получал заместительную терапию тироксином. Например, у одного из пациентов с мутацией C41S, описанных нашей группой, при неонатальном скрининге уровень ТТГ превышал 15 мЕд/л, при этом заместительная терапия тироксином назначена не была, поскольку его уровень тиреоидных гормонов находился на верхней границе нормы [75]. В настоящее время этот пациент поступил в высшее учебное заведение и хорошо учится, несмотря на то, что уровень ТТГ у него остается повышенным. У другого пациента с частичной резистентностью к ТТГ (умеренная форма) вследствие компаунд-гетерозиготной мутации (P162A/C600R) на момент диагностики во взрослом возрасте уровень ТТГ составил 31,5 – 46,0 мЕд/л, при этом он никогда не получал заместительную терапию, но защитил докторскую диссертацию [75].