ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 1

Зобогенные вещества и факторы. Обзор литературы

1 Абрамова Н.А., 1 Фадеев В.В., 3 Герасимов Г.А., 1, 2 Мельниченко Г.А.
1 Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова
2 Эндокринологический Научный Центр РАМН (зав. — акад. РАН и РАМН Дедов И.И.)
3 Международный совет по контролю над йододефицитными заболеваниями
Статья опубликована в журнале «Клиническая и экспериментальная тиреоидология» — №1 — 2006



ФЛАВОНОИДЫ

По ключевым словам «goitrogenes + flavonoides» найдено 87 ссылок. Флавоноиды являются широко распространенными полицикличными фенольными органическими соединениями. Флавоноиды играют важную роль в метаболизме растений. Они существуют более чем в 3000 разновидностях в свободной, конъюгированной или метилированной формах. Наш обычный ежедневный рацион питания содержит около 2 граммов флавоноидов. Показано, что флавоноиды, которые в настоящее время применяются в «народной медицине», могут влиять на функцию гипофиза и секрецию ТТГ. Интраперитониальное или пероральное введение экстрактов Lycopus еurop самцам крыс в состоянии эутиреоза приводило к подавлению уровня ТТГ в крови через 24 часа после введения экстрактов. Уровень Т3 в снижался промежутке между 3 и 24 часами, в то время как уровень Т4 снизился более чем через 24 часа после перорального введения экстрактов [48, 49]. Также было обнаружено снижение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в крови. При хроническом введении экстрактов растений крысам с зобом, которые получали пищу с пониженным содержанием йода или пропилтиоурацил, было отмечено подавление уровня ТТГ [40]. Этот эффект носил дозо-зависимый характер, не изменял содержание ТТГ в гипофизе, транзиторно снижал содержание Т4 и Т3 в плазме крови и подавлял тиреоидную секрецию путем уменьшения количества коллоида и числа коллоидных полостей в фолликулах. Кроме этого, было обнаружено снижение уровня пролактина в плазме крови и в гипофизе. Исходя из этого, исследователи сделали вывод о том, что в воздействие экстрактов растений на функцию гипоталамуса может быть вовлечена и дофаминовая система.

Комбинированное антитиреотропное и антигонадотропное воздействие растительных экстрактов, применяемых в «народной медицине», было также выявлено у грызунов, морских свинок, кроликов и кур [24]. Подавление секреции ТТГ приводит к снижению секреции тиреоидных гормонов. Помимо прямого влияния на продукцию ТТГ, экспериментально доказано прямое взаимодействие компонентов растительных экстрактов с тиреоид-стимулирующими иммуноглобулинами, в результате которого происходит инактивация циркулирующих ТТГ-экстракт комплексов [49].

Совместное введение ТТГ и экстрактов Lithospermum крысам приводит к снижению выработки тиреоидных гормонов, стимулированной ТТГ. Экспериментально было показано, что экстракты лекарственных растений родов Melissa, Lycopus или Europ, Lithospermum подавляют связывание ТТГ и тироидстимулирущих иммунноглобулинов с рецептором [3]

Некоторые экстракты растений и их компоненты также ингибируют захват йода и его последующую органификацию. Однако, в настоящее время отсутствуют сведения, которые бы проливали свет на механизм подобного воздействия. Изучение структуры и функции натрий-йодидного симпортера (NIS) выявило, что его активность зависит от ТТГ, влияние которого опосредовано каскадом цАМФ. Тем не менее, нельзя исключить непрямое воздействие флавоноидов на действие ТТГ, что может привести к ингибированию захвата йода [24]. С другой стороны, функция NIS как симпортера, предполагает, что агенты, влияющие на транспорт натрия и взаимодействующие с натрий-калиевой АТФ-азой, также блокируют захват йода. Хорошо известны ингибирующие эффекты тиоцианатов и изотиоцианатов, компонентов выделяющихся из С- и N-гликозидов семейства крестоцветных. Эти анионы конкурируют за транспорт йода с NIS.

Лучше всего изучен эффект флавоноидов на тиропероксидазу (ТПО). С целью изучения структурной активности и дозо-зависимых взаимодействий были проведены исследования in vitro с очищеной ТПО, эксперименты с интактными клетками и исследование in vivo. Флавоноиды являются наиболее активными обладающими антитиреоидной активностью компонентами различных видов проса (Pennisetum leeke или Digitaria exilis), потребление которого приводит к развитию зоба в регионах с дефицитом йода в питании. Наиболее активные зобогенные компоненты проса содержатся в отрубях, которые кроме этого богаты белками. Исследователями описано действие 3 основных флавоноидов и их С-гликозилконъюгатов по отношению к ТПО. К данным веществам относятся витексин, гликозилвитексин и гликозилориентил. Для изучения антитиреоидной активности витексина исследовали 24 самок крыс линии Wistar, которые были разделены на группы по 6 самок в каждой. 1-я группа получала диету богатую йодом (12 микрограмм/день), 2-я –воду, не содержащую зобогенных веществ, 3-я группа — тиамазол (0,5 мкмоль), 4-ая — витексин (20 и 80 мкмоль). Через 1 час после введения вышеперечисленных веществ интраперитонеально вводился радиоактивный йод, а через 2 часа после инъекции крысы были забиты. ЩЖ крыс были исследованы на содержание общего йода и меченного йода. У крыс, получавших витексин по сравнению с теми, которые получали тиамазол, не наблюдалось снижение захвата йода. Однако, при введении витексина в высоких дозах происходило ингибирование механизма конденсации (высокое отношение меченного йода монойодотирозина + дийодтирозина к Т3+Т4, а также низкие концентрации Т3 и Т4) [24].

Исследователи наблюдали развитие зоба, а также развитие энтерогепатонефропатии у нубийских коз, которых кормили просом в количестве от 0,25 до 1 гр/кг веса в течение 2 месяцев. При этом происходили изменения в морфологической картине ЩЖ: в размере фолликулов, содержании коллоида, лимфатической инфильтрации, содержании йода и селена. Точные механизмы данных изменений до настоящего времени не известны [1].

Известно, что флавоноиды обладают ингибирующим воздействием на рост линий клеток в экспериментах in vitro. Наибольшее внимание было привлечено к изучению ингибирующей активности изофлавоноидов (генистина и биохининина А) на клеточный рост опухоли молочной и предстательной железы. Эпидемиологические исследования показали низкий уровень частоты возникновения опухолей молочной и предстательной железы в регионах с повышенным потреблением растительной пищи и соевых продуктов, которые содержат данные фитоэстрогены в высоких концентрациях. Пока не ясно, каким образом изофлавоноиды ингибируют рост клеток — через эстрогеновые рецепторы или посредством клеточных киназных сигнальных путей. Недавно стало известно, что апегинин и лютеолин ингибируют рост культуры клеток рака ЩЖ [50, 51]. Было продемонстрировано, что ингибирующий эффект флавоноидов осуществляется через тирозин-киназу, МАР-киназу и через активацию с-мус, приводя к апоптозу [50, 51].

Табл. 1. Воздействие экстрактов лекарственных растений и флавоноидов на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось [24]
Место воздействия Механизм воздействия
Гипоталамус Дофаминоподобное действие?
Передняя доля гипофиза 1. Подавление секреции и синтеза ТТГ
2. Повышенное поглощение Т4
Щитовидная железа 1.Подавление захвата йода
2. Подавление ТПО, органификации йода и поцесса конденсации
3. Повышение секреции Т3
Сыворотка крови Конкурирование с тиреоидными гормонами за связывание с транстиретином, но не с тиреоглобулином
Печень и другие органы 1. Ингибирование активности 5'-дейодиназы 1 типа
2. Ингибирование захвата тиреоидных гормонов и ядерного транспорта
3. Взаимодействие с ферментами, участвующими в конъюгации тиреоидных гормонов.
Почки и кишечник Повышение элиминации тиреоидных гормонов.

Флавоноиды воздействуют на связывание тиреоидных гормонов с транспортными белками. В исследованиях in vitro с использованием очищенных тироксин-связывающих протеинов, а также в исследованиях in vivo на экспериментальных животных (крысах) были продемонстрированы эффекты флавоноидов на связывание тиреодных гормонов с транспортными белками сыворотки крови. Как оказалось, происходит специфическое взаимодействие флавоноидов только с транстеритином, а не с тиреоглобулином и альбумином. Введение флавоноидов быстро повышает уровень свободных тиреоидных гормонов в сыворотке. Быстрое повышение уровня Т4 и Т3 приводит к подавлению секреции и синтеза ТТГ, что в свою очередь ведет к нарушению распределения гормонов во внеклеточном пространстве, тканях и органах [24]. Однако, возникает вопрос влияют ли флавоноиды на связывание тиреоидных гормонов с транспортными белками у человека, поскольку основным белком, связывающим тиреоидные гормоны у человека, является тироксин-связывающий глобулин, а не транстиретин.

К сожалению, отсутствует достаточно данных о влиянии флавоноидов на клеточный и ядерный транспорт тиреоидных гормонов. Однако, известно, что такие флавоноиды как калхон (chalcone) и флоретин (phloretin), которые являются хорошо известными ингибиторами траспортеров глюкозы, могут дозозависимо ингибировать захват Т3 линией клеток HepG2 гепатомы человека [34].

Более чем 100 натуральных и синтетических флавоноидов способны оказывать ингибирующее действие на активность 5'-дейодиназы 1 типа. По отношению к 5'-дейодиназы 2 типа флавоноиды обладают намного меньшей активностью. Среди синтетических флавоноидов наибольшей активностью обладает F21388. Среди натуральных флавоноидов наиболее активно ингибируют активность 5'-дейодиназы 1 типа лютеолин и апигенин. Большинство флавоноидов обратимо ингибируют 5'-дейодиназы 1 типа. Подавление активности 5'-дейодиназы 1 типа флавоноидами наблюдалось в экспериментах на интактных гепатоцитах крыс, что свидетельствует о том, что флавоноиды могут воздействовать на внутриклеточные ферменты [41]. Подавление активности 5'-дейодиназы 1 типа происходило даже в тех концентрациях, которые не влияли на жизнеспособность клеток. Более того, не подавлялся глюконеогенез из лактата, что является наиболее чувствительным тестом, показывающем интактность клеток.

В экспериментах in vivo на крысах синтетический флавоноид F21388 вызывал быстрое повышение секреции ТТГ и уровня ТТГ в сыворотке крови. Вытеснение Т4 и Т3 из связи с транстиретином приводило к повышению содержания тканевого Т4 без одновременного повышения уровня Т3 в гипофизе и печени. Очевидно, что транзиторное повышение уровня Т4 в гипофизе быстро инактивировало 5'-дейодиназу 2 типа [24].

Влияние флавоноидов на реакции конъюгации и элиминации тиреодиных гормонов до сих пор дискутируется. Конъюгированные тиреоидные гормоны имеют большое значение в энтерогепатоцитарном метаболизме и в трансплацетарном переносе от матери к плоду во время беременности. Как известно, флавоноиды воздействуют на процессы метаболизма и конъюгации некоторых лекарств, возможно, что таким же образом они могли бы воздействовать и на процесс элиминации тиреоидных гормонов. Повышение элиминации тиреоидных гормонов было замечено после приема большого количества орехового масла и соевых бобов [47]. В заключение этого раздела, следует отметить, что все перечисленные выше изменения в ЩЖ, развивающиеся под воздействием зобогенных флавоноидов, могут происходить только в условиях йодного дефицита.