ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2007 год № 2
Материалы 31-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации. 2-6 сентября 2006 г., Неаполь, Италия
Питер Смит, Джон Лазарус
Thyroid International 2 – 2007 (перевод В.В. Фадеева)
Экспериментальный симпозиум: лечение рака ЩЖ, ориентированное на молекулярные мишени
Schlumberger (Вильжвиф) обсуждал необходимость развития новых методов лечения рака ЩЖ, а Wells (Дарем) остановился на возможностях профилактической хирургии при наследственной форме медуллярного рака ЩЖ и представил новый метод лечения, подразумевающий использование низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназы ZD6474, который способен блокировать энзиматическую активность RET-подобных протоонкогенов в культуре клеточных линий. Примерно у 27% пациентов на этом фоне происходит ремиссия заболевания, тогда как у 16,6% оно продолжает прогрессировать. Marais (Лондон) обсудил в своем докладе механизмы реализации мутаций RAS и BRAF и показал, как пролиферация онкогенных клеток-производных BRAF влияет на выживаемость пациентов. Было подчеркнуто целесообразность создания лекарственных препаратов, направленных на BRAF.
Встреча с экспертом: солнцезащитные кремы и эндокринные нарушения — есть ли риск нарушения функции щитовидной железы
Schmutzler (Берлин) сделал обзорный доклад по проблеме химических, веществ, нарушающих работу эндокринных желез, в частности о влиянии веществ, присутствующих в защитных креммах для загара, на функцию ЩЖ. Основной местом приложения таких веществ является тиреоидная пероксидаза (ТПО), активность которой они подавляют, нарушая, таким образом, гормоногенез. Влияние этих веществ на ТПО может провоцировать дефицит йода. Эффекты такого вещества, как 4МВС, присутствующего в кремах для загара, могут быть оценены по изменению захвата йода инкубированными крысиными клетками FRTL-5 в присутствии этого вещества. Действие ряда других веществ может быть опосредовано подавлением экспрессии NIS. Вероятно, ЩЖ является основной мишенью для таких веществ, как РСВ (полихлорированные бифенолы) и PBDE (полибромированные дифенил эфиры), а также изофлавонов, присутствующих в некоторых кремах от загара. Одни из возможных механизмов действия этих веществ подразумевает интерференцию с эффектами тиреоидных гормонов. Несмотря на то, что РСВ оказывают неблагоприятное влияние на психомоторную функцию, этот эффект в полной мере не связан с изменением уровня тиреоидных гормонов и ТТГ. Другим веществом с потенциально неблагоприятным эффектом является соевый белок, который в больших количествах используется в азиатской кухне. Его эффекты можно объяснить нарушением абсорбции ряда лекарственных препаратов. В заключении автор доклада рассказал о действующих в ЕС программах по изучению веществ, нарушающих функцию эндокринных желез. В Европейском Химическом Агентстве создана база данных, включающая 30000 различных субстанций, использование большинства из которых не подвержено какой-либо регуляции. Акцент был сделан на необходимости развития in vivo и in vitro тест систем для оценки и классификации обсуждаемый веществ.
Экспериментальный симпозиум: эпигенетика и заболевания щитовидной железы
Kelsey (Кембридж) представил концепцию импринтинга генов, обусловленного одновременной экспрессией аллелей от обоих родителей. Нормальная функция ЩЖ требует экспрессии многочисленных генов, которые экспрессируются в различных структурах (гены матери, оплодотворенной яйцеклетки, плаценты), а в постнатальной жизни — в различных органах. Мутации могут обусловить развитие многочисленных фенотипов и симптомов со стороны эндокринных органов или к противоположным изменениям со стороны основного обмена. Sun (Корея) используя метилирование в процессе полимеразной цепной реакции описал гиперметилирование промоторных регионов различных генов клеток папиллярной карциномы. Метилирование индуцировало инактивацию генов, обуславливающих прогрессирование опухоли.
Образовательный семинар: женский пол и аутоиммунные тиреопатии
Drexhage (Роттердам) сделал доклад, в котором попытался ответить на вопрос, почему женщины более склонны к развитию аутоиммунных заболеваний. У женщин определяется более высокие уровни IgG и IgM; кроме того, им свойственно более интенсивный иммунный ответ на антигенную стимуляцию. Уже достаточно давно постулируется роль половых гормонов в предрасположенности женщин к аутоиммунным заболеваниям. Этот постулат отчасти базируется на известном протективном эффекте андрогенов в отношении развития аутоиммунных заболеваний, а также на том, что они приводят к снижению продукции провоспалительных цитокинов и натуральных «клеток убийц» (NK). Таким образом, одним из предрасполагающих факторов к развитию аутоиммунных заболеваний у женщин является отсутствие у них высокого уровня андрогенов. В противоположность этому, эстрогены усиливают аутоиммунный ответ, в частности, усиливают продукции антител за счет активации Th2-клеток. Вопреки этим представлениям, опубликовано достаточно много сообщений о парадоксальном аутоиммунном ответе под влиянием половых гормонов. Стимулирующие влияния андрогенов на аутоиммунные реакции описаны у транссексуалов, тогда как иммуносупрессивные эффекты развиваются на фоне приёма оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии эстрогенами. Докладчик описал эффекты андрогенов на костный мозг и тимус в процессе эмбриогенеза, указав, что они, наиболее вероятно, опосредованы эффектами пролактина и гонадотропина. Был сделан вывод о том, что половые гормоны могут оказывать лишь минимальное детерминирующее воздействие на закладку предрасположенности к аутоиммунным процессам, как это было показано на животных моделях. Тем не менее, они могут оказывать разнонаправленное воздействие в процессе развитие аутоиммунных заболеваний. Механизм их действия в этом плане остаётся невыясненным, тем не менее, в качестве возможных вариантов докладчик предположил неполную инактивацию ХХ клеток, продуцирующих высокий уровень продуктов генов, расположенных на Х-хромосоме, а также такие события как беременность, результатом которой может быть микрохимеризм фетальными клетками, которые попадая в ЩЖ стимулируют аутоиммунные процессы. Для примера упоминались такие феномены, как уменьшение уровня экспрессии CD-25 в первом и втором поколении женщин с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Это позволяет предположить, что у родственников этих женщин происходит снижение экспансивной способности Т-клеток. Кроме того, опубликованы интересные данные о том, что у женщин — потомков лиц с биполярными расстройствами чаще встречается носительство АТ-ТПО по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста. Это позволяет предположить, что потомки лиц с биполярными расстройствами более склонны к развитию аутоиммунных тиреопатий, независимо от наследования склонности к психическим нарушениям. Эти исследования открывают новый взгляд на проблему предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний.
Lazarus (Кардифф) обсудил в своем докладе иммунологические изменения, возникающие во время беременности, и отметил важность динамики активности NK-клеток, а также то, что привычное невынашивание ассоциировано с активностью Th1-клеток. Особый акцент сделан на взаимосвязи носительства АТ-ТПО с бесплодием, невынашиванием беременности и повышенным риском развития послеродовых тиреопатий. Были приведены данные о том, что, по некоторым данным, заместительная терапия L-T4 во время беременности может уменьшить риск прерывания беременности у женщин — носительниц АТ-ТПО. Этиология аутоиммунных процессов, которые провоцирует беременность, неизвестна, тем не менее, важное значение в этом плане имеет сдвиг активности от Th2 к Th1, а также фетальный микрохимеризм. Кроме того, у женщин, у которых развивается послеродовый тиреоидит, во второй половине беременности отмечается менее выраженная иммуносупрессия (менее высокий уровень кортизола).
Glinoer (Брюссель) сделал обзор дискуссий, которые возникли в процессе подготовки рекомендаций по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности, выпущенных недавно Американским Эндокринологическим Обществом. Активно обсуждалась достаточно сложная проблема скрининга нарушений функции ЩЖ на ранних сроках беременности. В результате было сделано заключение о том, что к настоящему времени нет чётких доказательств преимущества такого скрининга, тем не менее, продолжаются ряд исследований, которые могут показать обратное. Между тем, этот скрининг рекомендован в группах повышенного риска развития тиреопатий. Авторов этого документа можно поздравить с плодотворным завершением многочасовых дебатов.
Клинический симпозиум: соотношение между ТТГ и Т4 и прогноз состояния здоровья
На этом симпозиуме Peeters (Роттердам), Knudsen (Сморум) и Wartofsky (Вашингтон) обсуждали различные аспекты этой фундаментальной взаимосвязи. Говоря о роли дейодиназ 1-го и 2-го типов (D1 и D2) Peeters указал, что полиморфизм этих ферментов и рецептора ТТГ могут быть ассоциированы с дисгормоногенезом ЩЖ. Легкое повышение уровня ТТГ по данным ряда исследований ассоциировано с избытком веса и инсулинорезистентностью. Тоже самое справедливо и в отношении мутаций рецептора ТТГ. Knudsen обсуждал эффекты йода, промышленных отходов и курения на соотношение ТТГ/fT4. При избытке йода в популяции чаще встречается гипотиреоз, тогда как тиреотоксикоз относительно чаще встречается в регионах йодного дефицита. Кроме того, по некоторым данным функция ЩЖ несколько снижается с возрастом. Несмотря на то, что в пожилом возрасте чаще встречается носительство АТ-ТПО, этот феномен не связан с потреблением йода. Как уже до этого докладывал Schmutzler эффекты на ЩЖ полихлорированных бифенолов (РСВ) значительно варьируют. С другой стороны курение сигарет оказалось ассоциированным с некоторым повышением уровня ТТГ, кроме того, среди курильщиков чаще встречается субклинический гипотиреоз. Судя по всему, это обусловлено тиоцианатами, табачного дыма, а также нарушением иммунного ответа, которое часто имеет место у курильщиков. Влияние уровня ТТГ на отдаленный жизненный прогноз обсуждался Wartofsky. В числе прочего в этом плане упоминался возможный позитивный эффект оральных контрацептивов, эстрогенная составляющая которых обуславливает некоторое повышение уровня ТТГ, вторично по отношению к изменению соотношения ТСГ/Т4; в связи с этим у принимающих оральные контрацептивы реже встречается зоб и тиреотоксикоз.