ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2000 год № 3
Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РОСТОВУЮ АКТИВНОСТЬ ТИРОИДНЫХ КЛЕТОК
- Тиреотропный гормон и его рецептор
- Факторы роста, интерлейкины
- Йод
- Онкогены и онкопротеины
- Гены-супрессоры опухолевого роста
- Другие факторы, участвующие в тиреоидном канцерогенезе
Прежде чем рассматривать роль каждого из вышеперечисленных факторов необходимо остановиться на вопросах, касающихся регуляции клеточного цикла деления.
КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ ДЕЛЕНИЯ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ.
Молекулярные механизмы канцерогенеза тесно связаны с активацией путей передачи ростовых сигналов, получаемых клеткой. В результате генетических повреждений в злокачественных клетках происходит нерегулируемая экспрессия ростовых факторов или компонентов их сигнального пути. [11,22]
Каждая клетка организма получает 2 типа сигналов, регулирующих клеточное деление. Первый тип сигналов стимулирует клеточный рост путем выработки факторов роста. Другой тип сигналов позволяет клетке ингибировать собственный рост и рост окружающих клеток через регуляторные белки. [43]
Ростовые сигналы позволяют покоящейся клетке (фаза G0) войти в клеточный цикл деления. Первая фаза цикла - G1 требует воздействия на клетку факторов роста в течение нескольких часов, перерыв в действии сигнала ведет к возврату в фазу G0 (такую роль выполняют эпидермальный фактор роста и фактор роста фибробластов). Так называемые “факторы прогрессии” преводят клетку в следующую стадию деления - S-фазу, во время которой происходит репликация ДНК. Такую функцию выполняют, например, инсулин и ИРФ-1. Фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста и фактор роста гепатоцитов способствуют опухолевой прогрессии, обеспечивая инвазию, адгезию и метастазирование опухолевых клеток, а также стимулируя неоангиогенез. Некоторые цитокины, такие как трансформирующий фактор роста-бета, гамма-интерферон, фактор некроза опухолей являются антагонистами факторов роста. [40,43]
Протоонкогены - нормальные гены клеток участвующие в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки, активация которых может вызывать неопластическую трансформацию. Активированные протоонкогены называются клеточными онкогенами. Гены вирусов, способные превращать нормальную клетку в опухолевую, называются вирусными онкогенами. Известны четыре основных механизма активации онкогенов: 1. инсерционная активация (встраивание в геном клетки вирусных генов ) 2. транслокация участков хромосом, несущих протоонкогены. 3. амплификация генов. 4. точечные мутации. [11]
При активации онкогенов происходит синтез кодируемых ими белков, так называемых онкопротеинов. Онкогены могут кодировать факторы роста, рецепторные протеинкиназы или другие энзимы, выполняющие митогенную функцию. Одни онкопротеины (c-ras, c-erb B) переводят клетку в фазу G1, другие (например blc-2) - блокируют апоптоз, позволяя клетке делиться далее под воздействием митогенов. [46,123]
Ингибирующие сигналы могут воздействоать на клетку на одном из трех этапов:
- Остановка клеточного цикла деления при переходе из G1 в S-фазу.
- Постмитотическая клеточная дифференцировка.
- Апоптоз - запрограмированная клеточная смерть.
При выпадении функции некоторых генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, клетка теряет способность отвечать на подавляющие пролиферацию сигналы. Такие гены рассматриваются как супрессоры опухолевого роста.[84,110]
ТИРЕОТРОПНЫЙ ГОРМОН И ЕГО РЕЦЕПТОР.
В тиреоците функционируют 3 пути внутриклеточной передачи сигнала:
- рецептор - аденилатциклаза - протеинкиназа А
- рецептор - тирозинкиназа
- рецептор - фосфорилаза С
ТТГ индуцирует рост тиреоидных клеток в концентрации более высокой, нежели это требуется для нормального функционирования щитовидной железы. Стимуляция пролиферации тиреоцитов при воздействии ТТГ опосредуется через аденилатциклазный путь. [35]
Но ТТГ активирует и аденилатциклазу и фосфорилазу С. Активация фосфорилазы С приводит к образованию ДАГ и инозитол-трифосфата. ДАГ активирует протеинкиназу С, а инозитол -трифосфат увеличивает внутриклеточную концентрацию ионизированного кальция, стимулируя тем самым клеточную пролиферацию. [84]
Воздействие ТТГ на фосфорилазу С гораздо слабее, чем на аденилатциклазный путь и требует гораздо более высокой концентрации ТТГ. Тем не менее, ц-АМФ активирует ДАГ-синтетазу и тем самым протеинкиназу С, т.е. ТТГ воздействует на этот механизм даже в физиологической концентрации. [30]
Помимо прочего ТТГ модулирует действие других митогенных факторов: ТТГ усиливает инсулининдуцированное аутофосфорилирование рецепторов к инсулину и ИРФ-1, повышает экспрессию на тиреоцитах рецепторов к эпидермальному фактору роста, сенсибилизируя клетки к воздействию этих факторов роста.
Под воздействием ТТГ отмечается усиление транскрипции ряда онкогенов: быстрый кратковременный подъем транскрипции с-myc, повышение концентрации м-РНК c-fos. [40]
Рецептор ТТГ относится к семейству рецепторов, состоящих из 7 трансмембранных компонентов и ассоциированных с G-белками. При опухолях щитовидной железы выявлена отрицательная корреляция степени дифференцировки опухоли и ее способности связывать ТТГ. С потерей дифференцировки опухоли снижается экспрессия не только рецептора ТТГ, но и тиреопероксидазы, а также транскрипция гена тиреоглобулина. [43]
Мутации внутриклеточного фрагмента рецептора ТТГ обнаружены в автономных гиперфункционирующих аденомах и сопряжены с высокой активностью аденилатциклазы. [114, 117]
