ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2000 год № 3
Скрининговые обследования для выявления заболеваний щитовидной железы. Часть I. Обзор литературы.
М. Гельфанд и К.С. Редферн (Helfand M., Redfern C.C.)
Clinical guideline. Screening for thyroid disease: an update. Ann Intern Med 1998;129:144 - 58.
© Перевод и публикация сделаны с разрешения Американского колледжа врачей (American College of Physicians) и авторов статьи
© Публикация на сайте ТИРОНЕТ с некоторой редакцией перевода сделана с разрешения редакции "Международного журнала медицинской практики", где впервые опубликован русский перевод статьи
5.0. ПРЕИМУЩЕСТВА СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА
5.1. Субклинический гипотиреоз диагностируют при повышенном уровне ТТГ (более 6 мкед/мл) и нормальном уровне T4 (при этом уровень T4 ниже физиологической нормы для данного больного).
5.2. Субклинический гипотиреоз - самое частое нарушение функции ЩЖ, выявляемое при скрининговых обследованиях. Уровень ТТГ повышен у 5—10% взрослых женщин. Если бы всем американкам старше 50 лет проводили скрининговую диагностику заболеваний ЩЖ и в случае субклинического гипотиреоза назначали бы L-T4 ("Эутирокс"), то в течение года лечение было бы назначено 4 млн женщин. В последующем каждые 5 лет число женщин, принимающих L-T4 ("Эутирокс"), увеличивалось бы на величину от 600 000 до 1 млн.
5.3. M.D. Danese et al. [43] обосновали необходимость проведения скрининговых обследований и предложили способ отбора больных, которым лечение выявленных при таком обследовании нарушений принесет пользу. Исследователи пришли к выводу, что скрининговая диагностика целесообразна с экономической точки зрения и что 82% женщин с субклиническим гипотиреозом должны получать L-T4 ("Эутирокс"). Скрининговое обследование было рекомендовано всем женщинам старше 35 лет, а лечение — всем больным с субклиническим гипотиреозом, у которых имеются клинические признаки заболевания ЩЖ, антитиреоидные антитела в сыворотке или повышенный уровень холестерина - ХС (³ 6,2 ммоль/л).
5.4. При интерпретации выводов M.D. Danese et al. следует иметь в виду, что последствия и стоимость скрининга оценивались исходя из предположения, что раннее начало лечения улучшает клинические исходы. Другие исследователи [37, 44 - 47] подвергли сомнению это предположение в связи с ненадежностью данных, на которых оно основано. В следующем разделе рассматривается вопрос о том, действительно ли раннее выявление субклинического гипотиреоза, тщательное наблюдение за такими больными и раннее начало лечения улучшают клинические исходы.
5.5. ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА
Возможные осложнения субклинического гипотиреоза - появление симптомов явного гипотиреоза и гиперлипидемия. Вероятность развития осложнений зависит от возраста, уровня ТТГ, липидного профиля сыворотки и наличия антитиреоидных антител. У молодых людей с незначительно повышенным уровнем ТТГ (6 - 9 мкед/мл), не имеющих клинических симптомов заболеваний ЩЖ, риск осложнений минимальный. У пожилых людей с выраженным повышением уровня ТТГ (10 мкед/мл и более), гиперлипидемией и высоким титром антитиреоидных антител этот риск максимален, а лечение L-T4 ("Эутирокс") приносит таким больным наибольшую пользу.
5.6. У большинства больных с субклиническим гипотиреозом уровень ТТГ повышен незначительно (6 - 9 мкед/мл), и следовательно, риск осложнений невелик. В Уикхемском популяционном исследовании, включавшем 2738 человек из числа городского населения Великобритании, получены достоверные данные о распространенности различных изменений уровня ТТГ среди лиц с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом [32]. Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ ³ 6 мкед/мл и нормальный уровень свободного T4) был обнаружен у 8% женщин старше 35 лет. Из них у 80% повышение уровня ТТГ было незначительным, а у 20% - выраженным. К группе наименьшего риска относились женщины моложе 54 лет с незначительно повышенным уровнем ТТГ (31% от всех женщин с диагнозом субклинического гипотиреоза). Сходные результаты получены при скрининговых обследованиях лиц, обратившихся в учреждения первичной медицинской помощи [9].
5.7. В исследованиях, посвященных осложнениям субклинического гипотиреоза, обычно изучают пожилых женщин со значительно повышенным уровнем ТТГ, т.е. лиц с высоким риском таких осложнений. Однако большинство больных, у которых гипотиреоз был диагностирован при скрининговом обследовании, относятся к группам низкого риска (молодой возраст, незначительно повышенный уровень ТТГ и т.д.). О преимуществах лечения гипотиреоза в этих группах практически ничего не известно. Авторы обзора пытались найти прямые доказательства того, что у таких больных раннее начало лечения улучшает клинические исходы.
5.8. УМЕНЬШЕНИЕ ВЫРАЖЕННОСТИ СИМПТОМОВ ГИПОТИРЕОЗА
У большинства больных с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом имеется хотя бы один симптом этого заболевания [11, 13]: мышечные спазмы, сухость кожи, непереносимость холода, запоры, вялость, утомляемость и снижение интеллекта.
5.9. В табл. 3 представлены данные 3 небольших рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучалось применение L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе. Результаты их неоднозначны. D.S. Cooper et al. [48] изучали больных, которым 20 годами ранее провели операцию на ЩЖ в связи с тиреотоксикозом. Средний уровень ТТГ у них составил 10,9 мкед/мл, что в 3 раза выше верхней границы нормы для методов, которыми пользовались исследователи. Выраженность симптомов оценивали по шкале Cooper (24-балльная шкала, включающая 6 симптомов гипотиреоза). Через год у принимавших L-T4 ("Эутирокс") отмечено улучшение на 2,1 балла, а у принимавших плацебо - ухудшение на 1,2 балла (p=0,037). Разница в 3,3 балла приблизительно эквивалентна полному исчезновению одного и частичному исчезновению второго симптома у одного больного. Из 17 больных, входивших в группу лечения, у 8 (47%) наступило улучшение, у 4 — ухудшение, состояние 5 больных не изменилось. В группе плацебо улучшение наступило у 3 (19%) из 16 больных, ухудшение — у 6, состояние 7 больных не изменилось. Абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и плацебо (ПАП, повышение абсолютной пользы) составила 0,28 при ДИ от -0,09 до 0,65. ЧБНЛ составило 3,5. Однако достоверных сведений о пользе лечения так и не было получено.
5.10. D.S. Cooper et al. [48] предлагают назначать лечение больным с симптомами гипотиреоза, которым ранее провели операцию по поводу диффузного токсического зоба (болезни Грейвса), особенно если уровень ТТГ превышает 10 мкед/мл. Однако эти рекомендации не применимы к скрининговым обследованиям, так как естественное течение гипотиреоза, связанного с операцией на ЩЖ, отличается от естественного течения первичного гипотиреоза. Большинство больных с субклиническим гипотиреозом ранее не страдали гипертиреозом; в 80% случаев уровень ТТГ ниже 10 мкед/мл.
5.11. E. Nyström et al. [49] провели небольшое кратковременное перекрестное рандомизированное испытание, в котором изучалось применение L-T4 ("Эутирокс") у 20 женщин старше 50 лет с уровнем ТТГ от 4 до 15 мкед/мл (см. табл. 3). Ценность этого испытания состоит в том, что его участники составляют представительную выборку больных с субклиническим гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании. К сожалению, недостатки в организации и методике исследования снижают надежность полученной E. Nyström et al. оценки эффективности лечения. Через 6 мес средний показатель по шкале выраженности симптомов улучшился на 1,81 балла, что соответствует полному исчезновению одного симптома у одного больного. По субъективным и объективным данным, состояние 4 (24%) из 19 больных, получавших L-T4 ("Эутирокс"), улучшилось, а 2 (12%) — ухудшилось.
5.12. В рандомизированном испытании R. Jaeschke et al. [50] 37 амбулаторных больных с субклиническим гипотиреозом получали L-T4 ("Эутирокс") либо плацебо (см. табл. 3). В группе плацебо эффективность лечения, оцениваемая по шкале Cooper, оказалась такой же или даже большей, чем в группе, получавшей L-T4 ("Эутирокс"). Через 6 мес в группе лечения у 8 больных наступило улучшение, у 3 - ухудшение, состояние 5 больных не изменилось. В группе плацебо улучшение отмечено у 11 больных, ухудшение - у 1, состояние 4 больных не изменилось. Через 11 мес в группе лечения наблюдалось небольшое, но статистически значимое улучшение кратковременной памяти, однако показатели по шкале Cooper и качество жизни больных не изменились [50].
5.13. После проведения этих небольших краткосрочных испытаний многие важные проблемы остались нерешенными. Общее число участников было небольшим (всего 90 больных), длительность наблюдения не превышала 1 года. Эффективность лечения у женщин моложе 50 лет и у мужчин оценить не удалось из-за малого числа больных в этих группах.
5.14. В указанных испытаниях не сравнивалась эффективность лечения при незначительном и выраженном повышении уровня ТТГ. Противоречивые результаты испытаний свидетельствуют о необходимости проведения дополнительных исследований для решения двух вопросов, связанных с незначительным повышением уровня ТТГ. Во-первых, следует определить, насколько часто симптомы, наблюдающиеся у таких больных, вызваны именно заболеванием ЩЖ. Распространенность неспецифических соматических и психических нарушений среди больных субклиническим гипотиреозом и здоровых лиц, отобранных из общей популяции, одинакова. По данным двух исследований, посвященных скрининговой диагностике заболеваний ЩЖ, у большинства пожилых женщин с субклиническим гипотиреозом наблюдаются сухость кожи, утомляемость, депрессия, мышечные спазмы, снижение памяти и интеллекта. Однако подобные симптомы столь же часто выявляют и у лиц того же возраста из контрольной группы [27, 49].
Таблица 3.
Рандомизированные испытания, посвященные применению L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе
| Характеристики исследования | D.S. Cooper et al., 1984 [48] | E. Nystrom et al., 1988 [49] | R. Jaeschke et al., 1996 [50] |
| Место проведения и клиническая база | Бостон, Массачусетс, эндокринологическая клиника в университетском центре | Гетенберг, Швеция, скрининговое обследование женщин из общей популяции | Гамильтон, Онтарио, поликлиника |
| Тип | рандомизированное двойное слепое контролируемое испытание, наблюдение в течение 1 года | рандомизи- рованное двойное слепое перекрестное испытание; курс лечения — 6 мес | рандомизи- рованное двойное слепое контролируемое испытание, повторное обследование через 6 и 11 мес |
| Характеристика участников | Больные, 20 лет назад принимавшие 131I по поводу тиреотоксикоза | Женщины старше 50 лет с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом | Больные старше 55 лет с субклиническим гипотиреозом и клиническими проявлениями заболевания |
| Границы нормы для уровня ТТГ, мкед/мл | <0,5—3,5 | 0—4,0 | <0,5—5,5 |
| Границы нормы для уровня T4, мкг% | 4—12 | 90—160 | 60—145 |
| Число лиц, которым предложили участвовать в исследовании | 91 | 22 | Не определялось |
| Число больных, выбывших после начала исследования | 8* | 3** | 6*** |
| Число больных, прослеженных до конца исследования | 33 | 17 | 32 |
| Доля женщин, % | 97 | 100 | 76 |
| Средний возраст, годы | 55 | 58 | 68 |
| Уровень общего ХС, ммоль/л | 6,3 | 6,8 | 6,1 |
| Средний уровень ТТГ, мкед/мл | 10,9 | 7,7 | 9,9 |
| Число симптомов в расчете на одного больного | 2,25 | 1,6 | НД |
| РЕЗУЛЬТАТЫ | |||
| ГРУППА ПЛАЦЕБО | |||
| Число больных | 16 | 8 | 16 |
| Оценка по шкале Cooper | –1,2 | НД | 1,81 |
| Доля больных, чье состояние улучшилось, % | 19 | НД | 50 |
| Доля больных, чье состояние ухудшилось, % | 38 | НД | 25 |
| ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ | |||
| Число больных | 17 | 9 | 16 |
| Оценка по шкале Cooper | 2,1 | 1,81 | 1,88 |
| Доля больных, чье состояние улучшилось, % | 47 | 25 | 42 |
| Доля больных, чье состояние ухудшилось, % | 24 | 11 | 31 |
| ЧБНЛ | 3,6 | 4,5 | - # |
| Липидный профиль сыворотки (уровень общего ХС, триглицеридов, ХС липопротеинов высокой плотности, ХС липопротеинов низкой плотности) | Различий между группами нет | Различий между группами нет | Различий между группами нет |
ХС — холестерин; ТТГ — тиреотропный гормон; T4 — тироксин; НД — нет данных; ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить для достижения определенного благоприятного исхода у одного больного.
* — у 6 из выбывших больных нормализовался уровень ТТГ, 2 были исключены по личным причинам;
** — все выбывшие больные входили в группу лечения; у 2 из них развились побочные эффекты (раздражительность и сердцебиение), 1 выбыл в связи с отъездом;
*** — 3 выбывших больных входили в группу плацебо (2 выбыли в связи с развитием инсульта, 1 — по личным мотивам), 3 получали L-T4 ("Эутирокс") (1 выбыл из-за возникновения стенокардии, 1 — из-за развития мерцательной аритмии, 1 — в связи с подагрой);
# — ЧБНЛ подсчитать невозможно, поскольку улучшение чаще отмечалось в группе плацебо, чем в группе лечения.
5.15. Во-вторых, при незначительном повышении уровня ТТГ трудно установить причинную связь между клиническими симптомами и заболеванием ЩЖ, поскольку иногда уровень ТТГ спонтанно нормализуется. В испытании R. Jaeschke et al. [50] у 8 из 16 больных, получавших плацебо, в течение 11 мес хотя бы один раз был обнаружен нормальный уровень ТТГ, несмотря на то что до начала испытания у всех больных повышение уровня ТТГ было выявлено дважды подряд. В испытании E. Nystrцm et al. [49] нормализация уровня ТТГ отмечена у 4 из 17 больных, а в испытании D.S. Cooper et al. [48] - у 6 больных (эти 6 больных были исключены из анализа). Поэтому если раннее лечение будет рекомендовано, следует разработать критерии, позволяющие отделить лиц с преходящим повышением уровня ТТГ от больных с длительным прогрессирующим нарушением функции ЩЖ.
5.16. КАК НАЛИЧИЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА И ЛЕЧЕНИЕ L-ТИРОКСИНОМ ВЛИЯЮТ НА ЗДОРОВЬЕ В ЦЕЛОМ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ?
По данным рандомизированного испытания [50], лечение не улучшает качества жизни, оцениваемого с помощью стандартизированной шкалы Sickness Impact Profile. У больных с субклиническим гипотиреозом средний показатель по этой шкале составил 3,1 из 10 (показатель, равный 3,0, обычно интерпретируется как граница между нормой и незначительной патологией). В другом исследовании [52] в случайной выборке, состоящей из здоровых лиц пожилого возраста, указанный показатель составил 3,4.
5.17. По данным трех рандомизированных испытаний [48, 49, 50], среди больных с субклиническим гипотиреозом, которые имеют хотя бы один симптом этого заболевания, доля тех, кому лечение может принести пользу, колеблется от 0 до 28%. Противоречивые результаты этих испытаний не позволяют прийти к однозначному выводу об эффективности лечения и свидетельствуют о том, что их нельзя распространять на повседневную медицинскую практику. Для получения более достоверной информации в последующие испытания необходимо включать больных с выявленным при скрининговом обследовании субклиническим гипотиреозом, которые имеют характерные признаки заболеваний ЩЖ (например, антитиреоидные антитела). В этом случае вероятность причинной связи между клиническими проявлениями и нарушением функции ЩЖ будет более высокой.
5.18. ПРОФИЛАКТИКА ЯВНОГО ГИПОТИРЕОЗА
Спустя некоторое время у больных с субклиническим гипотиреозом может развиться явный гипотиреоз, о чем свидетельствует снижение уровня свободного T4 (см. табл. 1). К факторам риска, способствующим прогрессированию заболевания, относятся наличие антитиреоидных антител в сыворотке, пожилой возраст и высокий уровень ТТГ.
5.19. Назначение L-T4 ("Эутирокс") при субклиническом гипотиреозе может предотвратить появление признаков явной формы заболеваний. Поскольку этому вопросу не было посвящено рандомизированных испытаний, пользу такого лечения приходится оценивать на основании данных обсервационных исследований. Она зависит от вероятности прогрессирования болезни и тяжести осложнений явного гипотиреоза.
5.20. НАСКОЛЬКО ЧАСТО У БОЛЬНЫХ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ РАЗВИВАЕТСЯ ЯВНАЯ ФОРМА ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ?
Вероятность развития явного гипотиреоза у лиц с выявленной при скрининговом обследовании субклинической формой заболевания оценена в Уикхемском исследовании [23, 53]. Антитиреоидные антитела были обнаружены у 2/3 женщин с повышенным уровнем ТТГ (6 мкед/мл и более), из них у 55% в течение 20 лет развился явный гипотиреоз [54]. В 25% случаев развития явного гипотиреоза начальный уровень ТТГ составил 10 мкед/мл и более. При таком уровне ТТГ риск развития явной формы заболевания в течение 20 лет достигает почти 90% (около 0,11 в год).
5.21. У молодых женщин и у лиц с незначительным повышением уровня ТТГ (6 - 9 мкед/мл) риск развития явного гипотиреоза ниже. Для подсчета риска в этих группах можно использовать логистическую модель [54]. У женщин в возрасте 50 лет, имеющих антитиреоидные антитела, риск развития явного гипотиреоза в течение 20 лет составил 0,57 при исходном уровне ТТГ 6 мкед/мл и 0,72 при исходном уровне ТТГ 9 мкед/мл. У женщин в возрасте 35 лет, имеющих антитиреоидные антитела, этот показатель был равен 0,47 и 0,67 соответственно.
5.22. Повышение риска развития явного гипотиреоза на протяжении всего периода наблюдения не было равномерным. В течение первых 5 лет явный гипотиреоз развился у 8% больных [53]; у всех этих больных отмечались высокий исходный уровень ТТГ (10 мкед/мл) и высокие титры антитиреоидных антител. В течение первых 2 лет явный гипотиреоз не развился ни у одной из 57 женщин с исходным уровнем ТТГ 6 - 10 мкед/мл. В течение 5 лет симптомы этого заболевания появились у 3 из них (5,2%). У лиц с незначительным повышением уровня ТТГ риск появления симптомов явного гипотиреоза в течение 5 лет не отличался от такового у лиц с нормальной функцией ЩЖ.
5.23. Для оценки эффективности раннего лечения при незначительном повышении уровня ТТГ (6 - 9 мкед/мл) авторы обзора использовали данные Уикхемского исследования. При скрининговом обследовании субклинический гипотиреоз выявляют у 80 из 1000 женщин старше 35 лет, причем у 43 из них имеется незначительное повышение уровня ТТГ в сочетании с положительным результатом определения антитиреоидных антител.
5.24. СКОЛЬКИМ ИЗ ЭТИХ 43 ЖЕНЩИН НАЗНАЧЕНИЕ L-ТИРОКСИНА ПРИНЕСЕТ ПОЛЬЗУ И КОГДА ПРОЯВИТСЯ БЛАГОПРИЯТНЫЙ ЭФФЕКТ ЛЕЧЕНИЯ?
Предположив, что скорость прогрессирования гипотиреоза постоянна и равна 0,054 в год, M.D. Danese et al. [43] рассчитали, что за 5 лет будет предотвращено 10 случаев развития явного гипотиреоза, но при этом 33 женщины будут принимать препарат без достаточных оснований (ЧБНЛ равно 4,3). При таком подходе ранние благоприятные эффекты лечения переоцениваются, поскольку незначительное повышение уровня ТТГ сопряжено с низким риском прогрессирования гипотиреоза в первые несколько лет после установления диагноза. Если при расчетах использовать данные Уикхемского исследования, за 5 лет явный гипотиреоз будет предотвращен только у 3 женщин, а 40 больных будут получать L-T4 ("Эутирокс") в течение 5 лет без необходимости (ЧБНЛ=14,3).
5.25. В течение 20 лет развитие явного гипотиреоза будет предотвращено у 29 (67%) из 43 женщин, а остальные все эти годы будут принимать препарат без достаточных оснований. В целом на 1000 женщин, подвергнувшихся скрининговому обследованию, приходится 860 человеко-лет лечения, из которых 505 приходятся на период до появления признаков явного гипотиреоза, т.е. на то время, когда польза терапии сомнительна.
5.26. В КАКОЙ СТЕПЕНИ РАННЕЕ НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДУПРЕЖДАЕТ РАЗВИТИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ЯВНОГО ГИПОТИРЕОЗА?
Как указано выше, при назначении L-T4 ("Эутирокс") для предотвращения развития явного гипотиреоза ЧБНЛ колеблется от 4,3 до 14,3. Это означает, что у 77—93% больных с субклиническим гипотиреозом прием L-T4 ("Эутирокс") практически бесполезен. Устроит ли врачей такой диапазон значений ЧБНЛ, будет зависеть от тяжести и обратимости проявлений явного гипотиреоза, а также от побочных эффектов лечения.
5.27. Профилактическое назначение L-T4 ("Эутирокс") целесообразно в том случае, если явный гипотиреоз вызывает тяжелые осложнения, которые можно предупредить с помощью раннего лечения. К сожалению, ни в одном из исследований не оценивались такие показатели, как выраженность симптомов явного гипотиреоза, степень нетрудоспособности, связанная с этим заболеванием, и влияние L-T4 ("Эутирокс") на клинические исходы у лиц без симптомов заболеваний ЩЖ.
5.28. ПРИНЕСЕТ ЛИ ТЩАТЕЛЬНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОЛЬЗУ БОЛЬНЫМ, У КОТОРЫХ ПРИ СКРИНИНГОВОМ ОБСЛЕДОВАНИИ ОБНАРУЖЕНО ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ТТГ?
Наблюдение, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование и определение функции ЩЖ, может оказаться полезным, если оно позволит распознавать и лечить осложнения раньше, чем они возникают при естественном течении болезни. Такое наблюдение, вероятно, принесет наибольшую пользу больным с выраженным повышением уровня ТТГ (³ 10 мкед/мл). Именно в этой группе в течение нескольких лет после выявления повышенного уровня ТТГ чаще всего развивается явный гипотиреоз, и наблюдение может способствовать раннему выявлению признаков прогрессирования болезни.
5.29. При незначительном повышении уровня ТТГ наблюдение, скорее всего, малоэффективно, поскольку вероятность дальнейшего повышения уровня ТТГ и развития явного гипотиреоза мала, особенно в первые 2 года после установления диагноза. Данных о влиянии наблюдения на клинические исходы у больных с субклиническим гипотиреозом нет.
5.30. ВЛИЯНИЕ РАННЕГО ЛЕЧЕНИЯ НА ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ СЫВОРОТКИ И РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Применение L-T4 ("Эутирокс") у больных с субклиническим гипотиреозом, у которых повышен уровень общего ХС, может привести к снижению этого уровня и, следовательно, к снижению риска ИБС, инсульта и заболеваний периферических сосудов. L-T4 ("Эутирокс"), вероятно, наиболее эффективен при уровне общего ХС ³ 6,2 ммоль/л [55—57] в сочетании с уровнем ТТГ ³ 10 мкед/мл [58—61]. Такой уровень общего ХС отмечается у 1/4 больных субклиническим гипотиреозом, а уровень ТТГ — у 1/5. Следовательно, применение L-T4 ("Эутирокс") может снизить уровень холестерина примерно у 1 из 20 больных (5%).
5.31. КАКОВА МОЖЕТ БЫТЬ СТЕПЕНЬ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ХОЛЕСТЕРИНА?
M.D. Danese et al. [43] основывались на предположении, что при исходном уровне общего ХС более 6,2 ммоль/л лечение L-T4 ("Эутирокс") снижает этот уровень на 17%. Однако такая оценка эффективности лечения явно завышена. По данным недавно проведенного метаанализа, включавшего 13 оригинальных исследований, после назначения L-T4 ("Эутирокс") больным с субклиническим гипотиреозом уровень общего ХС у них снизился в среднем на 0,4 ммоль/л (при ДИ от 0,2 до 0,6 ммоль/л), т.е. на 6% от исходного среднего уровня, составившего 6,7 ммоль/л [57]. Исходный уровень ХС в 6,5 ммоль/л снижался на 0,6 ммоль/л (8%). В 6 оригинальных исследованиях снижение уровня общего ХС составило 5% и менее, еще в 6 исследованиях — от 6 до 12%. И, наконец, в одном исследовании, в котором 7 больных принимали L-T4 ("Эутирокс") в дозах, достаточных для нормализации уровня ТТГ, отмечено снижение уровня ХС на 17% [58].
5.32. Результаты указанного метаанализа недостаточно надежны, так как в 12 из 13 оригинальных исследований изучались больные, направленные к эндокринологу по поводу гиперлипидемии, заболеваний ЩЖ в анамнезе или повышения уровня ТТГ. В этих группах применение L-T4 ("Эутирокс") может быть более эффективным, чем у больных с гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании. В оригинальном исследовании, включавшем таких больных, уровень общего ХС снизился только на 2,5% [49] в сравнении с 6—8%, отмеченными в других группах.
5.33. Применение скрининговых обследований в качестве средства профилактики заболеваний периферических сосудов у женщин старше 50 лет не изучено, однако польза этих обследований вряд ли будет высока. Во-первых, повышение уровня общего ХС само по себе служит показанием к определению липидного профиля и функции ЩЖ. Выявление лиц, которым показано применение L-T4 ("Эутирокс"), с помощью такой тактики может быть не менее эффективным, чем с помощью скрининговой диагностики заболеваний ЩЖ.
Таблица 4.
Эффективность скрининговых обследований для выявления субклинического гипотиреоза среди женщин старше 50 лет
| Показатели, отражающие эффективность скрининговых обследований | Выраженное повышение уровня ТТГ | Незначительное повышение уровня ТТГ | Ссылка | Комментарий |
| Распространенность | 0,016 | 0,064 | [23]* | |
| ЧЛНС для выявления одного случая заболевания | 63 | 16 | ||
| Клинические проявления | ||||
| Вероятность наличия хотя бы одного симптома | 0,4—0,8 | 0,4—0,8 | [11, 13] | Результаты трех небольших испытаний противоречивы, данных для оценки эффективности лечения при незначительном повышении уровня ТТГ недостаточно |
| ПАП | –0,14—0,28 | Данных нет | ||
| ЧБНЛ для достижения благоприятного исхода у одного больного | от 3,5 до ? | Данных нет | [48—50] | |
| ЧЛНС для достижения благоприятного исхода у одного больного | 519 | Данных нет | ||
| Все расчеты основаны на данных Уикхемского исследования (продолжи- тельность наблюдения 5 и 20 лет). Данных рандомизи- рованных испытаний, посвященных методам профилактики явного гипотиреоза, нет | ||||
| Доля больных, у которых обнаружены антитиреоидные антитела | 0,80 | 0,67 | [23, 43] | |
| Частота развития явного гипотиреоза в течение года у женщин в возрасте 50 лет, имеющих антитиреоидные антитела | 0,11 | 0,042—0,06 | [23, 53, 54] | |
| ЧБНЛ для предотвращения развития одного случая явного гипотиреоза в течение 5 лет | 2 | 4,3—14,3** | ||
| ЧЛНС для предотвращения развития одного случая явного гипотиреоза в течение 5 лет | 112 | 100—333** | ||
| Снижение уровня холестерина | Расчеты взяты из мета-анализа данных обсервационных исследований и из Фремингемского исследования. Вероятность снижения уровня холестерина и распростра-
ненность других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с выявленным при скрининговом обследовании уровнем ТТГ ? 10 мкед/мл неизвестны, поэтому реальная польза лечения не ясна |
|||
| Доля больных с уровнем ХС > 6,2 ммоль/л | 0,25 | 0,25 | [43] | |
| Снижение уровня ХС в результате лечения, % | 8 | Нет эффекта | [57] | |
| ЧЛНС для выявления одного больного с уровнем общего ХС > 6,2 ммоль/л | 250 | Нет эффекта | ||
| ЧБНЛ для предотвращения одного случая ИБС в течение 5 лет | 95—200 | Нет эффекта | [67] | |
ЧЛНС — число лиц, которых необходимо подвергнуть скрининговому обследованию;
ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить;
ТТГ — тиреотропный гормон; ХС — холестерин;
ПАП — повышение абсолютной пользы, т. е. разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и контроля.
* см. также табл. 2.
** нижний предел оценки получен на основании наблюдения в течение 20 лет, верхний — на основании наблюдения в течение 5 лет.
5.34. Во-вторых, если бы в 1990 г. всех американок старше 50 лет подвергли бы скрининговому обследованию, то 35% нуждающихся в снижении уровня ХС были бы старше 75 лет [62]. В то же время, нет доказательств того, что лечение гиперхолестеринемии в этой возрастной группе предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний. К тому же у пожилых повышение уровня общего ХС само по себе не относится к значимым факторам риска [63], поскольку наличие хронических заболеваний, уменьшающих продолжительность жизни, не позволяет обнаружить связь между уровнем ХС и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [64]. В этой группе больных гипохолестеринемическая терапия, вероятно, будет менее эффективной, чем в других группах. Более важный показатель, влияющий на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей, - уровень липопротеинов высокой плотности, однако не доказано, что при лечении субклинического гипотиреоза L-T4 ("Эутирокс") этот уровень увеличивается [50, 58, 59, 64 - 66].
5.35. НАСКОЛЬКО СНИЖАЕТСЯ РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ СНИЖЕНИИ УРОВНЯ ОБЩЕГО ХС НА 0,4—0,6 ММОЛЬ/Л (6 - 8%)?
Для женщины в возрасте 60 лет с исходным уровнем общего ХС 6,5 ммоль/л, не имеющей других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижение этого уровня на 0,6 ммоль/л (8%) уменьшит риск развития ИБС в течение 10 лет на 1% (с 10 до 9%), а снижение уровня общего ХС на 1,1 ммоль/л (17%) уменьшит его на 2% (до 8%) [67]. Для предупреждения одного случая ИБС в год необходимо снизить уровень общего ХС на 0,6 ммоль/л у 1000 больных или на 1,1 ммоль/л у 476 больных.
5.36. Таким образом, применение L-T4 ("Эутирокс") у больных с повышенным уровнем ТТГ (> 10 мкед/мл) и повышенным уровнем общего ХС (> 6,2 ммоль/л) может привести к снижению последнего на 8%, однако нет доказательств того, что такого результата можно добиться у больных с субклиническим гипотиреозом, выявленным при скрининговом обследовании.
5.37. ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕЧЕНИЕМ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА
При решении вопроса о пользе скрининговых обследований необходимо учитывать их побочные эффекты. Заместительная терапия L-T4 ("Эутирокс") может вызвать раздражительность, сердцебиение, мерцательную аритмию и усиление выраженности симптомов стенокардии. Перечисленные побочные эффекты были отмечены в двух из трех рандомизированных испытаний, указанных в табл. 3. В одном из них 2 (10%) из 20 больных выбыли из испытания в связи с возникновением раздражительности и сердцебиения [49]. В другом у одного (11%) из 18 больных наблюдалось усиление выраженности симптомов стенокардии, у другого появилась мерцательная аритмия [50]. При развитии побочных эффектов может потребоваться дополнительная медицинская помощь или прекращение терапии, что снижает эффективность и увеличивает стоимость скрининга.
5.38. Другой побочный эффект лечения L-T4 ("Эутирокс") - снижение уровня ТТГ до неопределяемого — наблюдается у 15 - 50% больных первичным гипотиреозом [38, 68, 69]. По данным Фремингемского исследования, мерцательная аритмия возникает у каждого 114-го больного, принимающего L-T4 ("Эутирокс") в достаточных для снижения уровня ТТГ дозах [38]. Тщательно проведенный метаанализ [70] показал, что такие дозы L-T4 ("Эутирокс") вызывают небольшое (5—9%), но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани позвонков, шейки и вертела бедра, а также дистальных отделов лучевой кости. Авторы метаанализа пришли к заключению, что необоснованное назначение L-T4 ("Эутирокс"), возможно, играет роль в развитии остеопороза у женщин в постменопаузе. Кроме того, длительное применение высоких доз L-T4 ("Эутирокс") может вызвать гипертрофию левого желудочка [71] и другие симптомы гипертиреоза, однако клиническая значимость этих осложнений не доказана.
5.39. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В табл. 4 представлены итоговые данные об эффективности скрининговых обследований для выявления субклинического гипотиреоза. Они позволяют заключить, что противоречивость сведений о пользе таких обследований обусловлена недостатком информации. Большинство оценок основаны на результатах обсервационных исследований, в которые не были включены больные с нарушениями функции ЩЖ, выявленными при скрининге.
5.40. Раннее начало лечения наиболее эффективно при выраженном повышении уровня ТТГ (> 10 мкед/мл). По данным рандомизированных испытаний, в результате применения L-T4 ("Эутирокс") выраженность симптомов гипотиреоза может уменьшиться у 1 из 8,3 женщин с уровнем ТТГ > 10 мкед/мл (т. е. у 1 из 519 женщин, прошедших скрининговое обследование). Развитие явного гипотиреоза в течение 5 лет можно предотвратить у каждого 2-го больного с таким уровнем ТТГ (т.е. у 1 из 112 лиц, подвергнутых скринингу). При уровне ТТГ > 10 мкед/мл и повышенном исходном уровне ХС последний может быть снижен на 8%. Скрининговая диагностика может принести пользу каждому 250-му обследованному. Если бы лечение было эффективным у каждого больного (ЧБНЛ = 1), 1 случай развития ИБС в течение 5 лет был бы предотвращен у 95 из 200 больных.
5.41. По данным рандомизированных испытаний, при незначительном повышении уровня ТТГ лечение не снижает выраженность симптомов и не приводит к существенному улучшению липидного профиля сыворотки. Возможно, оно необходимо для профилактики явного гипотиреоза, но в таком случае многим больным придется принимать L-T4 ("Эутирокс") без достаточных оснований. Чтобы предупредить один случай развития явного гипотиреоза в течение 5 лет, необходимо подвергнуть скринингу 100 - 333 лиц и лечить 4,3 - 14,3 больных. Для оценки реальной пользы скрининговых обследований необходимо определить, как долго явный гипотиреоз может оставаться недиагностированным и каковы его осложнения.
