ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2008 год № 1
Материалы 32-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации
Джордж Кагали, Питер Смит
Thyroid international 1 – 2008
Рак щитовидной железы
Премия компании Мерк: JamesFagin (Нью-Йорк)
Премиальная лекция профессора Фагина называлась «Генетика рака ЩЖ и селективные ингибиторы киназ: новые возможности и новые сложности». Профессор Фагин описал механизмы инициации рака и возможности их использования в лечении пациентов. Он представил данные о том, как раковые клетки приобретают способность реагировать на сигнальные процессы запускаемые онкогенными событиями, что необходимо для начальных процессов развития опухоли. Его гипотеза базируется на наблюдении развития рака у трансгенных мышей с независимой экспрессией онкогенов и его обратного развития при выключении действия онкогена. Было предложено много примеров этого феномена с обсуждением данных о распространении эндогенной экспрессии H-Ras G12V у мышей, которая отражает последовательные стадии ракового процесса. Подчеркивалась необходимость тщательного отбора как пациентов, соответствующих конкретным целям клинических исследований, так и экспериментальных дизайнов прежде чем внедрять лечение ингибиторами тирозинкиназ в клинику.
Молекулярные основы РЩЖ: диагностические и лечебные перспективы
Fagin (Нью-Йорк) представил обзор о роли каскада митоген-активирующей протеинкиназы (MAP киназа или МАРК) в развитии рака ЩЖ. Были описаны мутации, необходимые для инициации развития опухоли и генотип-фенотипические корреляции, обнаруженные при папиллярном раке ЩЖ. Кроме того, были представлены исследования, изучавших различные ингибиторы онконегов ЩЖ, в частности ингибиторы RET, RAS, MAPK и BRAF, которые могут быть эффективны при папиллярном раке, клетки которого не захватывают радиоактивный йод. Ингибиторы МАРК могут с высокой специфичностью подавлять рост различных клеточных линий. Опухоли, в которых выявляются RET-перестановки, менее чувствительны к ингибиторам роста, что, возможно, свидетельствует о вовлечении в процесс при этих опухолях сигнальных систем. Другие ингибиторы, как например мишень рапомицина млекопитающих (mammalian target of rapomycin (mTOR)) действует как дистальный эффектор для ТТГ и сигнальных систем, содержащих каскад фосфоинозитида. В настоящее время несколько клеточных линий показали различную степень резистентности к рапомицину.
Симпозиум по лечению РЩЖ
Первый доклад на этом симпозиуме под председательствованием МартинаШлубмергера (Париж) сделал Elisei (Пиза) и речь шла о современных принципах аблативной терапии при раке ЩЖ. В частности было подчеркнуто, что целью аблации является не только полное удаление ткани опухоли, но и повышение специфичности методов, которые в дальнейшем используются для мониторинга пациентов. Кроме того, обсуждались особенности лечения ВДРЩЖ в различных европейских центрах в виду перспективы проведения рандомизированных исследований. В соответствии с европейскими рекомендациями 2006 года, среди трех категорий риска ВДРЖЩ (очень низкий раск, низкий риск и высокий риск) только в двух последних случаях предлагается аблативное лечение, при этом рекомендуется назначение 30 мКи радиоактивного йода с без предварительного введения диагностической активности; в случае рака выского риска предлагется назначить 100 мКи. Критерием достижения аблации является отсутствие видимого захвата при сцинтиграфии всего тела (СВТ). При назначении меньших активностей I131 вероятность аблации значительно снижается. Обсуждая положение дел и использованием рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ), докладчик отметил его преимущества по сравнению с отменой супрессивной терапии. В частности, речь идет о качестве жизни пациентов и таких социальных преимуществах, как меньший срок нетрудоспособности пациента. Эти факторы могут компенсировать средства, затраченные на назначение рчТТГ.
Alevizaki (Афины) обсудил роль УЗИ и определения уровня тиреоглобулина (ТГ) в наблюдении пациентов после аблативной терапии по поводу ВДРЩЖ. Докладчик отметил преимущества использования определения ТГ по сравнению со СВТ для мониторинга пациентов. Поскольку в последнее время начинают использоваться методы определения ТГ со всё большей чувствительностью, что приводит к повышению чувствительность в плане определения рецидива заболевания, докладчик предостерег в отношении закономерного снижения специфичности этого исследования. Кроме того, было отмечено, что большее значение имеет оценка динамики уровня ТГ, по сравнению с проведением одиночных исследований. Подчеркивалась необходимость определения уровня ТГ в одной и той же лаборатории.
Williams (Кембридж) сделал доклад о генетики опухолей ЩЖ в контексте патогенеза множественных опухолей. Было отмечено, что в 1965 году только 10% медуллярных раков рассматривались как генетически детерминированные, тогда как в настоящее время эта цифра выросла до 25 – 30%. До 70% немедуллярных раков ЩЖ вероятно имеют первично генетическую природу. Обсуждалось сочетание рака ЩЖ с опухолями другой локализации, включая множественные оксифильные (из клеток Гюртле) опухоли и множественные доброкачественные узловые образования. Очень важно в этом плане изучение генов, вовлеченных в патогенез таких опухолей, как синдром Ковдена и семейного аденоматозного полипоза (САП). Значительные сложности представляет изучение мультицентричного папиллярного рака ЩЖ. Наконец, было отмечено возможное сочетание между зародышевыми мутациями и факторами окружающей среды, такими как радиация и йодный дефицит с гиперстимуляцией ЩЖ, потенцирующей генетически детерминированный канцерогенез.
Dumont (Брюссель) представил возможности современных молекулярных технологий в изучении экспрессии генов, кодирующих различные регуляторные каскады. Были представлены регуляторные каскады, участвующие в патогенезе всех опухолей и другие – специфические для опухолей ЩЖ. (Профессор Жакез Думонт из Брюсселя в 2007 году стал обладателем премии Лисицкого за исследования в области ЩЖ. Думонт со своими коллегами участвовал во многих исследованиях в области ЩЖ – как в фунтаментальных, так и клинических. Так группе Думонта принадлежит первое описание микседематозного кретинизма; патогенез этого заболевания был в дальнейшем изучен B. Contempré и другими коллегами из группы Думонта).
Fusco (Неаполь) описал нарушение экспрессии микроРНК (мкРНК) при дифференцированном и недифференцированном раке ЩЖ. Было показано, как повышающая регуляция мкРНК вовлечена в патогенез папиллярного рака. Не вполне понятно, как именно регулируется мкРНК; в соответствии с одной из гипотез, несозревшие фармы мкРНК (пре-мкРНК) могут подавлять выработку продуктов генов-супрессоров опухолевого роста.
Haugen (Аврора) описал возможные побочные эффекты новых препаратов – ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). К ним относится повышение уровня ТТГ у пациентов с ВДРЩЖ, несмотря на адекватную супрессивную терапию L-T4. Эти препараты могут снижать абсорбцию L-T4 и активность дейодиназ. Поскольку препараты ИТК не приводит к развитию деструктивного тиреоидита, было постулировано, что их антитиреоидный эффект обусловлен подавлением NIS или ТПО. Другие препараты, такие как ретиноиды или рексиноиды (аналоги ядерных рецепторов) могут воздействовать как на ось гипофиз-ЩЖ, так и на периферическую конверсию Т4 в Т3. Клиническое значение выявленных побочных эффектов заключается в возможном увеличении потребности в L-Т4 для достижения адекватной супрессии ТТГ при ВДРЩЖ.
Nikiforov (Питсбург) обсуждал возможности изучения онкогенных мутаций при раке ЩЖ, в материале, полученном при ТАБ. Изучалась специфичность перестановок RET и мутаций PAX-8 и PPARγ для папиллярного рака. Клетки полученные при ТАБ могут быть прекрасным материалом для молекулярного анализа при условии их правильной консервации. Результаты молекулярного анализа, направленные на выяснение биологии опухоли, дополняют информацию, полученную при цитологическом исследовании, а в дальнейшем могут помочь выбрать направление для генной терапии.
Hay (Рочестер) доложил отдаленные результаты наблюдения уникальной когорты пациентов с папиллярным раком ЩЖ, манифестировавшем в молодом возрасте, которые наблюдались в период с 1940 по 2005 гг. При обсуждении динамики терапевтических подходов, докладчик отметил, что использование аблации остаточной после тиреоидэктомии тиреоидной ткани при помощи 131I в его центре в последнее время снизилось до менее чем 40%. По данным представленного ретроспективного анализа аблативная терапия 131I существенно не отразилась на прогнозе для наблюдавшихся пациентов. Кроме того, было показано, что среди умерших из группы, наблюдавшейся на протяжении 30 – 50 лет, в 79% случаев причиной смерти оказался рак других локализаций (не ЩЖ). (Комментарий. Эта пока единственное в своем роде исследование Яна Хэя, результаты которого докладывались на нескольких представительных форумах, вызвало и продолжает вызывать большие дискуссии. Его результаты, которые пока не были воспроизведены в других исследованиях, пока не отразились на подходах к лечению ВДРЩЖ в большинстве стран мира и на тексте рекомендаций Европейской и Американской Тиреоидных Ассоциаций по диагностике и лечению ВДРЩЖ).
Отдельные выступления по РЩЖ
Предварительные результаты 2 фазы многоцентрового исследования ангиогенного ингибитора AMG 706 были представлены Sherman (Хьюстон). В той части исследования, которая посвящена ВДРЩЖ, были получены достаточно многообещающие результаты в отношении противоопухолевой активности и низкой токсичности этого препарата.
Vivaldi (Пиза) представил описание резистентного к химиотерапии медуллярного рака ЩЖ (МРЩЖ), что явилось следствием гиперэкспрессии гена MDR-1, который кодирует транспортер, активно выводящий препарат из клетки. На экспрессию MDR-1 повышающее регулирующее влияние оказывает COX-1 и COX-2. В данном исследовании авторы продемонстрировали эффект ингибитора COX-2 целекоксиба на клеточную линию ТТ, происходящую из медуллярного рака ЩЖ. Целекоксиб подавлял как рост ТТ клеток, так и экспрессию MDR-1, что открывает перспективы его использования в комбинации с химиотерапией при МРЩЖ.
Prante (Эрланген, Роквилл) представили суперактивный аналог рчТТГ – TR-1401, который значительно усиливает эффекты как 131I, так и 18F-дезоксиглюкозы (18F-ДОГ) на клетки FRTL-5 щитовидной железы крыс. TR-1401 оказался в 40-50 раз эффективней, чем тироген в плане способности повышать продукцию цАМФ и существенно выше по способности захватывать 18F-ДОГ, что открывает возможности использования TR-1401 как рекомбинантного ТТГ второй генерации в диагностике и лечении ВДРЩЖ.
