ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2001 год № 2
Наследственные формы рака щитовидной железы
Мартин Шлумбергер Martin Schlumberger
University of Paris-Sud, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
Thyroid international 4-2000. Редакторы: Г. Хеннеманн и Е.П. Креннинг (Роттердам). Издатель: компания Мерк КGaA, Дармштадт, Германия
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)
Публикуется на сервере с разрешения фирмы Мерк КГаА
СКРИНИНГ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2А ТИПА
Первым этапом в обследовании пациента с МЭН-2А или СМРЩЖ является генетический анализ RET-протоонкогена (рис. 1). Поскольку все известные мутации локализуются в 7 экзоне наиболее оправдано и практично целенаправленное исследование этого экзона с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или прямого секвенирования (*определение нуклеотидной последовательности) ДНК. Если мутация обнаружена, необходимо целенаправленное обследование всех родственников первой степени родства, для выявления носителя патологического гена. Анализ проводится после получения информированного согласия пациента и повторяется дважды на различных образцах крови, для того, чтобы исключить возможность лабораторной ошибки.
В семье, в которой была выявлена мутация, 50% родственников не являются носителями патологического гена и риск развития у них заболевания не превышает таковой в общей популяции. Эти лица не нуждаются в дальнейшем и повторном обследовании. К лицам, у которых была выявлена мутация, существует два принципиальных подхода.
Первый подход подразумевает ежегодное проведение теста с пентагастрином, начиная с возраста старше 6 лет. Тотальную тиреоидэктомию необходимо провести в случае патологических результатов пентагастринового теста и это (обычно) происходит в возрасте 10 – 13 лет. Примерно у 50% детей, на момент первого обнаружения патологических результатов пентагастринового теста, обнаруживаются микроскопические очаги МРЩЖ. Проблема интерпретация пограничных результатов пентагастринового теста, с одной стороны, может быть решена повторным исследованием через 1 – 12 месяцев, но с другой стороны, такой подход малоэффективен и дорог, в связи с чем, в этих случаях, чаще всего, речь будет идти об оперативном лечении.
Рис. 1
При таком подходе, примерно у 90% детей можно говорить об излечении, о чем свидетельствуют длительные наблюдения, включавшие регулярное проведение теста с пентагастрином. Рецидивы отмечались примерно в 5% случаев. Их развитие может объясняться наличием невыявленных и неудаленных метастазов в шейных лимфоузлах уже на момент оперативного вмешательства. Другим возможным объяснением является неполное удаление щитовидной железы с оставлением части С-клеток, которые в дальнейшем могут стать источником рецидива МРЩЖ.
Другой подход к лечению и наблюдению пациентов с синдромом МЭН-2А подразумевает проведение тиреоидэктомии только на основании положительных результатов генетического тестирования. Более чем у 90% детей, у которых обнаружена характерная мутации RET-протоонкогена рано или поздно развивается МРЩЖ. Тотальная тиреоидэктомия в возрасте до 6 лет оптимальна в плане радикального удаления как злокачественных, так и неизмененных С-клеток до развития метастазов. При проведении тотальной тиреоидэктомии опытным хирургом, операция у детей имеет такой же риск развития операционных осложнений как и у взрослых, а заместительная терапия гипотиреоза L-T4 ("Эутирокс") проста и не имеет отдаленных неблагоприятных последствий. Очевидными преимуществами такого подхода являются простота и однозначность в плане принятии решения, отсутствие необходимости в многократном проведении пентагастринового теста, а также наименьшая вероятность опухолевой трансформации С-клеток и метастазирования до операции. Следует заметить, что генетический скрининг обычно положительно воспринимается членами семьи, а раннее и радикальное оперативное лечение ребенка, как правило, поддерживается родителями30, 31. Однако на данный момент еще отсутствуют данные о длительных наблюдениях, которые бы показали, среди пациентов, которым тиреоидэктомия была произведена в детском возрасте только на основании результатов генетического скрининга, число радикально вылеченных превысит 90%, которые наблюдаются в группе пациентов, прооперированных на основании результатов пентагастринового теста.
СЕМЕЙНАЯ ФОРМА МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В семьях с мутациями в 13 или 14 экзонах патология С-клеток манифестирует позже, как правило, в возрасте 30 – 40 лет и течение МРЩЖ при этом чаще менее агрессивно. Поэтому у лиц с указанными мутациями было предложено ежегодно проводить тест с пентагастрином, начиная с возраста 10 лет, а тиреоидэктомию производить только при обнаружении патологических результатов пентагастринового теста.
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫЙ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2В ТИПА
При выявлении у ребенка фенотипических аномалий в сочетании с желудочно-кишечными расстройствами, необходимо исключить синдром МЭН-2В. Диагноз должен быть подтвержден генетическим анализом RET-протоонкогена. Тотальная тиреоидэктомия при МЭН-2В рекомендуется уже на первом году жизни ребенка или сразу же на момент установления диагноза.
ДРУГИЕ СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
У носителей мутации RET-протоонкогена в рамках МЭН-2А и МЭН-2В необходимо ежегодное скрининговое исследование уровня экскреции норметанефринов и метанефринов для ранней диагностики феохромоцитомы. У лиц с мутацией в 634 кодоне необходимо ежегодное исследование уровня кальция и паратгормона-1-84.
СПОРАДИЧЕСКАЯ ФОРМА МРЩЖ
Примерно у 5% пациентов с казалось бы явной спорадической формой МРЩЖ, обнаруживаются наследственные мутации RET-протоонкогена, то есть имеет место наследственная форма МРЩЖ. В описанных случаях речь шла о de novo мутациях у представителей неописанных до этого семей. В настоящее время предпочтение отдается исследованию мутации RET-протоонкогена в клетках периферической крови даже при явных спорадических формах МРЩЖ. (* При наследственных мутациях, последние будут выявляться во всех клетках, в том числе и в клетках периферической крови; при спорадической форме МРЩЖ, когда речь идет о соматической мутации С-клеток, мутация будет обнаруживаться лишь в опухолевых клетках, но не в каких других). Если мутация в этих клетках не выявляется, вероятность того, что пациент является членом семьи с наследственной формой МРЩЖ, возникшей в результате мутации, не связанной с RET-протоонкогеном, составляет менее 5%.
Несмотря на отрицательные результаты генетического анализа RET-протоонкогена, пентагастриновый тест обычно все равно рекомендуют провести у родственников пациента первой ступени, особенно при установлении диагноза в молодом возрасте или при гистологических признаках наследственного МРЩЖ (двусторонний и мультифокальный характер поражения, С-клеточная гиперплазия). При отрицательных результатах пентагастринового теста у трех родственников первой степени родства в возрасте старше 30 лет, вероятность наличия наследственной формы МРЩЖ снижается до незначительного уровня.
