ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2004 год № 1-2
Использование рекомбинантного человеческого ТТГ при заболеваниях щитовидной железы
ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА ПЕРЕВОДА
Представленный в этом номере Thyroid International обзор литературы посвящён одной из самых актуальных проблем современной тиреоидологии — использованию широко внедряющегося в клиническую практику рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ). В распоряжении отечественных эндокринологов и онкологов этот препарат отсутствует и, судя по всему, в ближайшее время вряд ли появится. На мой взгляд, это связано не с какими-то техническими сложностями регистрации этого достаточно дорогостоящего препарата и даже не с тем, что он дорог, а с тем, что в нашем распоряжении практически отсутствует основной метод лечения многих заболеваний щитовидной железы — терапия радиоактивным 131I. При отсутствии 131I и в той ситуации, когда господствующим в нашей стране подходом к лечению рака щитовидной железы, к сожалению, являются органосохраняющие операции, этот препарат вряд ли найдет своего пациента и будет внедряться его производителями. Другими словами, в нашей стране пока отсутствует как материально-техническая, так и, что наиболее важно, идеологическая база для использования рчТТГ. Как известно, без терапии 131I невозможна полная аблация тиреоидной ткани у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ). В связи с этим, для нас в практическом смысле не актуально не то что использование рчТТГ, а даже многие вопросы, обсуждавшиеся в прошлом номере этого журнала, который был посвящен принципам оценки уровня тиреоглобулина для мониторинга пациентов, получивших аблативную терапию по поводу ВДРЩЖ. К сожалению, такое плачевное положение дел в тироонкологии соседствует с весьма распространённой крайне гиперболизированной онкологической настороженностью в ситуации банального узлового коллоидного пролиферирующего зоба, по поводу которого предпринимается колоссальное количество неоправданных оперативных вмешательств. Остается надеяться, что публикация перевода этого обзора хоть и не решит проблему внедрения в нашей стране современных, принятых во всём мире, методов диагностики и лечения рака щитовидной железы, но будет способствовать формированию идеологической базы для прогресса в этой области.
В. Фадеев
ВВЕДЕНИЕ
Идея использования экзогенного введения ТТГ с целью увеличения захвата 131I метастазами рака щитовидной железы (ЩЖ) впервые была высказана достаточно давно: 55 лет назад S. Seidlin, E. Oshry и A.A. Yallow из нью-йоркского госпиталя Монтефиоре описали эффект назначения экстракта гипофиза быка двум пациентам с раком ЩЖ [1]. Цель такого назначения заключалась в том, чтобы экзогенный ТТГ увеличил захват радиоактивного йода метастазами ВДРЩЖ. У одного из пациентов на фоне ежедневных инъекций спустя 17 дней произошло увеличение захвата 131I, тогда как у второго этого не удалось добиться даже спустя 4 — 5 недель. Кроме того, делались попытки использования бычьего ТТГ (бТТГ) для стимуляции захвата 131I и обнаружения остаточной ткани ЩЖ при сцинтиграфии всего тела (СВТ) у пациентов, которым была предпринята тиреоидэктомия по поводу ВДРЩЖ [2]. В дальнейшем из-за частого развития побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анафилактический шок, появление угрей и нейтрализующих антител, эта методика быстро перестала использоваться. Нативный очищенный трупный человеческий ТТГ получали в процессе очистки и выделения человеческого гормона роста [3]. Но от его использования отказались после того, как были описаны случаи развития болезни Кройцфельда-Якоба на фоне терапии нативным гормоном роста. В дальнейшем основные усилия были сконцентрированы на получении рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ).
ТТГ представляет собой гетеродимерный гликопротеин, состоящий из альфа и бета субъединиц. Гены, кодирующие альфа и бета субъединицу, локализованы соответственно на 6 и 11 хромосомах. Альфа-субъединица, имеющая молекулярный вес около 20 — 22 кДа, по структуре идентична таковой для всех членов семейства гликопротеидных гормонов. Комплементарная ДНК для альфа-субъединицы впервые была изолирована и секвенирована Fiddes J.C. и Goodman H.M. [4]. В 1988 году Wondisford F.E. и сотрудники опубликовали полное описание структуры гена бета-субъединицы ТТГ [5]. В этом же году, после того, как были отдельно клонированы и ко-экспрессированы в эмбриональных человеческих клетках альфа- и бета-субъединицы ТТГ, был синтезирован рчТТГ [6]. Биологическая активность рчТТГ, то есть его способность генерировать в тироцитах продукцию цАМФ, в начале была продемонстрирована на клетках FRTL-5 и фетальных тироцитах в 1991 году [7, 8]. Повышение захвата 131I щитовидной железой макаки резус после введения рчТТГ было продемонстрировано в 1992 году [9]. После того, как для продукции больших количеств рчТТГ была использоваться культура клеток яичника китайского хомячка, стал осуществим его промышленный выпуск в качестве фармакологического препарата. После этого рчТТГ стал производить корпорация Genzyme (Thyrotropin alfa, Thyrogen®) и в 1998 году FDA зарегистрировала этот препарат для диагностики и лечения при раке ЩЖ [10].
РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В США ежегодно диагностируется 20 тысяч новых случаев рака ЩЖ, подавляющее большинство которых являются высокодифференцированными эпителиальными опухолями (ВДРЩЖ). Поскольку современная первичная терапия ВДРЩЖ, как правило, успешна и обеспечивает высокое качество и большую продолжительность жизни пациентов, в США насчитывается более 200 тысяч человек, которые в прошлом получали лечение ВДРЩЖ [11].
Обычно лечение ВДРЩЖ подразумевает тотальную (значительно реже субтотальную) тиреоидэктомию, далее назначается терапия 131I с целью деструкции оставшейся нормальной и опухолевой ткани ЩЖ, после чего пациент получает супрессивную терапию препаратами тиреоидных гормонов с целью подавления продукции ТТГ. При использовании современных алгоритмов лечения и наблюдения ВДРЩЖ, прогноз для пациентов прекрасный — 30-летняя выживаемость превышает 90 — 94% [12]. Тем не менее, признаки рецидива опухоли рано или поздно выявляются примерно у трети пациентов [13]. В связи с этим, динамическое обследование с целью раннего выявления рецидива заболевания является ключевой концепцией наблюдения пациентов с ВДРЩЖ.
Для выявления рецидива ВДРЩЖ широко используются два основных метода: диагностическое сканирование всего тела (СВТ) с радиоактивным йодом и динамическое определение уровня тиреоглобулина (ТГ). Первый метод проводится на фоне повышенного уровня ТТГ, который позволяет в достаточной мере стимулировать захват радиоактивного йода; кроме того, стимуляция ТТГ позволяет повысить диагностическую чувствительность определения уровня ТГ [14].
Традиционно для стимуляции эндогенной продукции ТТГ пациенту за 4 - 6 недель до сканирования отменяют терапию левотироксином (L-T4). Многие рекомендуют после этого временное назначение трийодтиронина (L-T3), который отменяется за 2 недели до исследования, что позволяет сократить период времени, на протяжении которого пациент находится в состоянии гипотиреоза, плохо переносимого многими больными.
Отмена препаратов тиреоидных гормонов (ОПТГ) в типично ситуации приводит к развитию симптомов гипотиреоза; примерно у 50% пациентов диагностируется выраженная депрессия [11]. Более того, зная, что очередное динамическое обследование потребует пребывания в гипотиреоидном состоянии, многие пациенты склонны откладывать или вообще отказываться от него. Кроме того, по некоторым данным слишком длительная стимуляция ТТГ, которая происходит при ОПТГ, может сопровождаться некоторым прогрессированием опухоли, с возможным развитием ряда осложнений, особенно в том случае, если метастазами поражена центральная нервная система или дыхательные пути [15]. Наконец, у части пациентов, несмотря на ОПТГ, может не произойти адекватного повышения уровня эндогенного ТТГ. К ним относятся пациенты с большой остаточной опухолевой массой или с крупными функционирующими метастазами 1 а также пациенты с гипопитуитаризмом или лица пожилого возраста.
На сегодняшний день, альтернативой ОПТГ стало использование рчТТГ. Представленный обзор обобщает данные литературы о его использовании с диагностической и лечебной целями.
