ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет 2009 год № 3

Материалы 78-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации

Стивен Спаулдинг, Питер Смит
Перевод В.В. Фадеева



ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗЫ И ОБМЕН ЛИПИДОВ

Eduardo Nillni (Провиденс) представил данные о важном значении прогормон-конвертазы (ПК) в регуляции обратной связи лептина и тиреоидных гормонов в головном мозге. ПК-1 и ПК-2 расщепляют препро-ТРГ, проопиомеланокортин (ПОМК) и пронейропептид-Y (про-НП-Y) в секреторных гранулах нейронов, то есть обеспечивают созревание этих пептидов. Если циркулирующий уровень тиреоидных гормонов снижается, экспрессия генов ПК-1, ПК-2 и про-ТРГ увеличивается и большее количество ТРГ высвобождается из паравентрикулярных ядер в портальную систему гипофиза. И наоборот, при увеличении уровня Т3, происходит уменьшение экспрессии ПК-1 и ПК-2, что приводит к уменьшению секреции ТРГ. Холодовое воздействие обуславливает уменьшение супрессивного ответа на Т3 у норадреналина через увеличение экспрессии ПК-1 и ПК-2, тогда как голодание увеличивает чувствительность к Т3. Голодание снижает экспрессию генов про-ТРГ, ПК-1 и ПК-2 и подавляет созревание РТГ в паравентрикулярном ядре, при этом лептин восстанавливает её. Вероятно лептин оказывает свой эффект путём повышения уровня ПК-1 и ПК-2 в аркватном ядре, увеличивая продукцию НП-Y и α-МСГ. Последние, наоборот, воздействуют на паравентрикулярное ядро и подавляют высвобождение ТРГ. Циркулирующий уровень лептина, который напрямую отражает запасы жира, кроме того участвует в регуляции обратной связи, изменяя чувствительность ТРГ к тиреоидным гормонам.

Sheue-yann Cheng и Osamu Araki (Бетесда) сделали сообщение об эффектах PV-мутации рецепторов тиреоидных гормонов на жировой обмен. PV-мутация (доминантный негативный сдвиг рамки в 14-ти С-терминальных аминокислотах рецептора тиреоидных гормонов (РТГ)) нарушает способность Т3 связываться с рецепторами и активировать транскрипцию. Исследования in vitro показали, что рецепторы с PV-мутацией всё ещё способны связываться с чувствительными элементами пролифератора пероксисом в ДНК, а также как в виде гомодимеров, так и гетеродимеров с ретиноидными Х-рецепторами. PV-мутация, видимо, приводит к нарушению эффектов тиреоидных гормонов на адипогенез – если назначить пропилтиоурацил мыши дикого типа, уровень мРНК PPARγ в белой жировой ткани уменьшается, но если мыши помимо этого дать Т3, уровень PPARγ вернется к норме. РТГαPV/PV гомозиготных «нокаутированных» мышей не существует, но некоторым РТГαPV/+ удается выжить, при этом они остаются очень маленькими и у них снижено количество белого жира. В этом оставшемся жире содержится только 20% от нормального содержания PPARγ, при этом чувствительность к этому важнейшему регулятору адипогенеза снижена. Гетерозиготные РТГβPV/+ мыши несколько меньше нормальных и у них примерно на треть меньше количество белого жира. Экспрессия PPARγ в белом жире этих мышей подавлена на 50% и чувствительность к нему снижена, но так сильно, как у мышей РТГαPV/+. Мутация PV в РТГα обуславливает большее уменьшение уровня мРНК, которая необходима для сигнального каскада PPARγ, но обе PV-мутации, как в α, так и β-субъединицах РТГ, обуславливают одинаковое снижение количества мРНК, кодирующей липогенные ферменты.

E. Chester Ridgway (Денвер) – консультант компании Karo Bio в исследовании препарата КВ2115, представил некоторые данные II фазы его клинического исследования. Время полужизни КВ2115 в крови составляет 2 часа и он имеет в 7 раз большее сродство к РТГβ по сравнению с Т3, при этом он в 10 раз более активно воздействует на ряд генов. При его назначении в дозе 100 и 200 мкг в день на протяжении 12 недель 99 пациентам с гиперхолестеринемией, у них происходило снижение уровня Т4 до нижней границы нормы и легкое снижение уровня Т3, однако уровень ТТГ не менялся. Уровни ЛПНП, холестерина и Аро-В снижались, тогда как ЛПВП и Аро-А1 не изменились. Также не произошло изменений со стороны гемодинамики и костного обмена, но несколько повысился уровень АЛТ и глобулина, связывающего половые гормоны.

Mark Erion (Ла Йолла) представил свои данные по разработке гиполипидемических препаратов и средств для лечения ожирения с использованием селективной активации β-субъединицы рецепторов тиреоидных гормонов (РТГβ). В прошлых работах автор выявил вещество, которое обладает некоторой специфичностью по отношению к РТГ печени, однако доза этого вещества необходимая для снижения уровня липидов и веса у крыс была достаточно велика и обуславливала тахикардию, воздействуя на сердце. В дальнейшем к этому веществу была добавлена ариловая группа, которая окисляется в печени при помощи Cyp3А4. Новое вещество (МВ07811) оказалось способным снижать уровень циркулирующего холестерина и триглицеридов, а также триглицеридов в печени в дозе в три раза меньшей той, которая может оказать эффект на сердце, уровень глюкозы в крови, инсулин, свободные жирные кислоты и ось гипофиз-ЩЖ.

Jinzhao Hou (Ла Йолла) доложил предварительные результаты применения МВ07811 – печеночно-специфичного агониста рецепторов тиреоидных гормонов, который оказался достаточно безопасен, хорошо переносим в изучаемой дозе и обладал минимальными эффектами на гены внепечёночных тканей.