ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 1
Современные концепции диагностики и лечения эндокринной офтальмопатии
Герасимос Крассас1, Вильмар Вирсинга2
Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Panagia General Hospital, Thessaloniki, Greece
Department of Endocrinology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, The Netherlands
Thyroid international 4 — 2005 (перевод В.В. Фадеева)
ЛЕЧЕНИЕ
А. Медикаментозное лечение
1. Глюкокортикоиды
Лечение тяжёлой ЭОП является комплексной и тяжёлой задачей и, вопреки усилиям, примерно в 1/3 случаев, его результаты оказываются не удовлетворительными. Глюкокортикоиды (ГК), облучение орбиты или их комбинация — наиболее частые методы, использующиеся с иммуносупрессивной целью. ГК используются при ЭОП с начала 50-х годов прошлого века, при этом они назначались местно (ретробульбарные или субконъенктивальные инъекции) или системно (до последних 15 лет преимущественно перорально) [52]. При пероральном приёме ГК оказываются эффективны примерно в 60% случаев, тогда как при ретробульбарном введении — только в 40% случаев [52]. Наиболее эффективны ГК по влиянию на изменения мягких тканей, недавно развившиеся изменения ГДМ и нейропатию зрительного нерва, тогда как в отношении проптоза и длительно существующих изменений в ГДМ при их назначении не следует ожидать выраженного эффекта.
Частой проблемой является рецидив ЭОП при этом не только в случае отмены ГК, но и при снижении их дозы. Другим недостатком перорального приёма ГК является необходимость назначение достаточно большой дозы на длительный период времени, что может сопровождаться опасными побочными эффектами [52].
Относительно новым в терапии ГК при ЭОП является их внутривенное назначение. В основе идеи пульс-терапии при ЭОП лежит наблюдение, согласно которому при ЭОП, в отличие от многих других хронических аутоиммунных заболеваний, часто имеет место лишь острый эпизод утяжеления аутоиммунного процесса. Кроме того, существуют данные о том, что при быстром прогрессировании аутоиммунного процесса высокие дозы внутривенно вводимых ГК могут обеспечить достижение более быстрой и выраженной иммунной супрессии. Первые исследования пульс-терапии при ЭОП были опубликованы в 1987 году, при этом обзор этих исследований показал, что эта терапия эффективна примерно в 80% случаев [52]. Недавно были опубликованы результаты проспективного рандомизированного исследования, в котором сравнивалась эффективность и безопасность пероральной и внутривенной терапии ГК при тяжёлой ЭОП [53]. Пациенты были разделены на две группы: первая получала преднизолон перорально (исходно 100 мг в день с постепенным понижением и отменой в течение 5 месяцев), вторая — метилпреднизолон (15 мг/кг веса 4 цикла, а затем 7,5 мг/кг ещё 4 цикла, при этом каждый цикл состоял из 2-х инфузий, проводившихся через день с последующим перерывом в течение 2 недель); в перерывах между инфузиями пациенты не получали ГК перорально. Каждая группа состояла из 41 пациента, которых наблюдали на протяжении 12 месяцев. Оба варианта лечения оказались эффективными у большинства пациентов. В итоге выяснилось, что пульс-терапия в целом более эффективна, поскольку у 83% пациентов исход лечения был благоприятным, по сравнению с 63% пациентов получавших преднизолон перорально. Частота развития побочных эффектов в двух группах пациентов представлена в табл. 2.
Пероральный прием ГК (n = 41) [n (%)] |
Пульс-терапия ГК (n = 41) [n (%)] |
|
Кушингоидизация | 35 (85,4) | 5 (12,2)a |
Нарушение толерантности к глюкозе | 8 (19,5) | 9 (21,9) |
Инфекции мочевых путей | 8 (19,5) | 8 (19,5) |
Гастрит | 4 (9,8) | 4 (9,8) |
Артериальная гипертензия | 2 (4,9) | 1 (2,4) |
Депрессия | 2 (4,9) | 1 (2,4) |
Гепатат | 1 (2,4) | |
Всегоc | 35 (85,4) | 23 (56,1)b |
Следует акцентировать внимание на том, что в литературе описано несколько случаев развития летальной печеночной недостаточности, осложнившей пульс-терапию ГК по поводу ЭОП [54, 56]. Таким образом, пульс-терапия ГК показала себя как более эффективный метод лечения и, в большинстве случаев, лучше переносимый пациентами, по сравнению с терапией таблетированными ГК. С учетом описанных осложнений перед планированием пульс-терапии, а также на её протяжении и по завершении необходимо проведение тестов, оценивающих функцию печени.
2. Рентгенотерапия
Рентгенотерапия (РТ) используется для лечения ЭОП уже более 60 лет. Проведено достаточно много исследований, большая часть которых были неконтролируемыми, при этом по их обобщенным данным эффективность РТ составляет около 60% [52]. Недавно было проведено изучение трех протоколов проведения РТ [57, 58], при этом показано, что режимы низких доз обучения столь же эффективны, как и режимы высоких доз и что режим с облучением по 1 Гр в неделю — наиболее эффективен и хорошо переносим. Прежде чем такой режим будет принят как стандартный, эти данные должны быть подтверждены другими исследованиями. Следует помнить о том, что не следует ожидать эффекта от РТ (равно как и от пульс-терапии ГК) при длительно существующей неактивной ЭОП.
В недавнем исследовании Gorman et al. [59] по данным годичного наблюдения эффективность РТ при ЭОП подтверждена не была, при этом авторы проводили облучение только одного глаза, тогда как на другой глаз облучение фактически не давалось (контроль). Спустя 2 года ими была обнаружено некоторое клинически значимое улучшение [60]. Результаты этого исследования были подвергнуты критики, поскольку, во-первых, 19 из 42 пациентов (45%) в прошлом получали терапию ГК. Во-вторых, хотя облучение давалось только на одну орбиту, вторая (контрольная) неизбежно получала какую-то дозу радиации, доходящую до 2 Гр [61], которая, как это было показано в прошлом, сама по себе может быть эффективна при лечении ЭОП [57]. Кроме того, при облучении одной орбиты лимфоциты из противоположной могут перемещаться в облученную и там подвергаться разрушению. Кроме того, авторы оценивали эффективность терапии не вполне адекватным методом: они преимущественно базировались на определении объема тканей глазницы при помощи КТ, хотя известно, что ни один использующийся метод иммуносупрессивной терапии ЭОП не оказывает клинически значимого влияния на проптоз [52]. По данным другого недавно проведенного плацебо-контролируемого исследования Mourits et al. [62], в которое были включены 30 пациентов с ЭОП умеренной тяжести, положительный эффект РТ был обнаружен в 60%, тогда как в группе контроля, которая получала ложное облучение (пациент помещается в установку, но облучение не включается), — в 31% случаев. Наконец в самом последнем двойном слепом рандомизированном исследовании было показано, что РТ оказалась эффективной в плане улучшения сократимости ГДМ и снижении выраженности диплопии [63]. В этом исследовании 44 пациентам была проведена РТ, а ещё 44 — ложное облучение. Ближайшие результаты оценивались по малым и большим критериям; отдаленные результаты — по шкале GO-QOL, экономической эффективности, а также по целесообразности проведения последующего лечения. Качество жизни улучшилось примерно одинаково в обеих группах. В группе пациентов, получавших РТ, существенно реже требовалась дополнительная терапия (66% против 84%; p = 0,049). РТ не предотвращала дальнейшее утяжеление ЭОП: оно произошло у 14% пациентов в группе РТ и у 16% пациентов в контрольной группе. Авторами был сделан вывод о том, что РТ является эффективным методов лечения ЭОП умеренной тяжести [63].
РТ обычно хорошо переносится пациентами, но может обусловить транзиторное раздражение глаз [64], которое может быть предотвращено одновременным назначением ГК [65]. В недавнее исследование вошли 204 пациента с ЭОП, которым в интервале между 1972 и 1996 годом была предпринята РТ; медиана периода наблюдения составила 11 лет. У 21 пациента (10%) через 3 — 21 год была выявлена катаракта, с большей частотой у тех, у кого для облучения использовался кобальт (18%) по сравнению с прошедшими облучение на линейном акселераторе (8%). Легкая бессимптомная ретинопатия была выявлена у 1/7 пациентов (14%) с сахарным диабетом и гипертензией, у 1/31 пациентов (3%) с одной только гипертензией и у 0/11 пациентов с одним только сахарным диабетом [66]. Клиническую значимость этих минимальных нарушений и вероятность их прогрессирования ещё предстоит изучить.