ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 3

Европейский консенсус по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы из фолликулярного эпителия

Перевод и предисловие П.О. Румянцева
Furio Pacini¹, Martin Schlumberger², Henning Dralle³, Rossella Elisei⁴, Johan Smit⁵, Wilmar Wiersinga⁶ and the European Thyroid Cancer Taskforce⁷
Фурио Пачини¹, Мартин Шлюмбергер², Хеннинг Дралле³, Росселла Илизеа⁴, Йохан Смит⁵, Вильмар Версинга⁶ и Европейская группа экспертов^7
1Университет г. Сиены, Италия;
²Институт Густава-Русси, Вильеф, Франция;
³Университет г. Галле, Германия;
⁴Унивеситет г. Пизы, Италия;
⁵Медицинский центр Лейденского университета, Голландия;
⁶Университет Амстердама, Голландия;
⁷Состав Европейской группы экспертов:
Belgium: Moreno-Reyes R. (Brussels); Van den Bruel A. (Leuven), Cyprus: Zira С. (Nicosia), Denmark: Feldt-Rasmussen U. (Copenhagen); Godballe С. (Odense), France: Corone С. (Saint Cloud); Borson-Charzot F. (Bron), Germany: Reiners С. (Wuerzburg), Greece: Alevizaki M (Athens); Duntas L. (Athens); Vlassopoulou В. (Athens), Hungary: Esik 0 (Pecs); Mezosi E. (Pecs), Ireland: Moriarty M.J. (Dublin); Smyth P. (Dublin), Israel: Cohen 0. (Tel-Hashomer); Krausz Y. (Jerusalem), Italy: Pellegriti G. (Catania); Castagna M. G. (Siena), Latvia: Marga M. (Riga), Norway: Bioro Т. (Oslo), Poland: Jarzab В. (Gliwice), Portugal: Carrilho F. (Coimbra); de Castro J. J. (Lisbon); Limbert E. S. (Lisbon), Romania: loachim D. (Bucharest); Mogos V. (lasi); Ursu H. (Bucharest), Russian Federation: Rumyantsev P. (Obninsk); Troshina E. (Moscow), Slovakia: Hnilica P. (Bratislava), Slovenia: Besic N. (Ljubjana); Zagar I. (Ljubjana), Spain: Gomez J. M. (Barcelona); Sanchez-Franco F. (Madrid), Sweden: Berg G. (Gotenburg); Tennvall J. (Lund); Wallin G. К. (Stock­holm), Switzerland: Meier С. A. (Geneve), The Netherlands: Links Т. P. (Groningen), Turkey: Ayvaz G. (Ankara); Uysal A. R. (Ankara), Ukraine: Cherenko S. (Kiev); Larin 0. (Kiev), United Kingdom: Harmer С. (London).

---

---

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ НАЗНАЧЕНИЕ РАДИОАКТИВНОГО ЙОДА

(тиреоидная абляция)

Обоснование.Послеоперационная тиреоидная абляция состоит в назначении больному ¹³¹I и целью ее является разрушение остатков тиреоидной ткани в ложе ЩЖ [16, 40–41]. Целесообразность её использования определяется следующим:

1. Разрушение при терапии ¹³¹I микроскопических фокусов опухоли, оставшихся после операции, может снизить вероятность рецидива и уровень смертности [40–43].

2.  Абляция ¹³¹I резидуальной нормальной тиреоидной ткани облегчает раннюю диагностику рецидива, которая базируется на мониторинге уровня ТГ в сыворотке крови и периодическом выполнении сцинтиграфии всего тела с ¹³¹I  (¹³¹I -СВТ).

3. Высокая активность ¹³¹I позволяет проводить высокочувствительную послеоперационную СВТ, через 2–5 дней после его назначения, а также выявлять прежде недиагностированные очаги опухоли.

Показания. Но основании заключений хирурга и патологоанатома пациенты могут быть разбиты на три группы [44] (табл. 1).

Таблица 1. Показания к послеоперационной тиреоидной аблации (стратификация риска).

Нет показаний (низкий риск рецидива или летальности от РЩЖ)	Абсолютные показания (с использованием высокой активности ≥ 3,7 ГБк (100 мКи) после отмены тиреоидных гормонов)	Относительные показания (с использованием высокой или низкой активности (3,7 или 1,1 ГБк (100 или 30 мКи))
Полноценная операция Благоприятный гистологический вариант Однофокусная опухоль ≤ 1 см, N0, M0 Отсутствие экстратиреоидной инвазии	Отдаленные метастазы или Неполное удаление опухоли или Полное удаление опухоли, но высокий риск рецидива или смертности: опухоль прорастает капсулу ЩЖ (стадия Т3 или Т4) или метастазы в лимфоузлы шеи	Объем операции менее чем тиреоидэктомия или Отсутствие регионарной лимфодиссекции или Возраст < 18 лет или Размер опухоли > 1 см и T2,N0M0 Или неблагоприятный гистологический вариант РЩЖ: Папиллярный: высоко-клеточный (tall-cell), колоннообразный (columnar-cell); диффузно-склеротический вариант (diffuse sclerosing) Фолликулярный: широкоинвазивный или низкодифференцированный

1. Группа очень низкого риска. Пациенты с одним фокусом микрокарциномы (≤1 см), без признаков прорастания капсулы ЩЖ и при отсутствии метастазов в лимфатических узлах. Консенсус: преимуществ и показаний для назначения ¹³¹I после операции нет.
2. Группа высокого риска. Пациенты с персистенцией заболевания, имеющие высокий риск персистенции или рецидив опухолевого процесса. Консенсус: послеоперационное назначение ¹³¹I снижает вероятность рецидива и, вероятно, улучшает выживаемость, к тому же позволяет проводить раннюю диагностику рецидива. Показано назначение высоких активностей радиоактивного йода после отмены препаратов тиреоидных гормонов, так как использование рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ) еще не прошло одобрения для применения в этих целях.
3. Группа низкого риска. Включает всех остальных пациентов. Нет консенсуса: преимущества спорные, и потому не определено следует ли назначать ее всем пациентам или только избирательно. Многие клиницисты выполняют тиреоидную абляцию в случае неуверенности в полноценности тиреоидэктомии. Нет консенсуса и в сроках проведения операции, так как в этих случаях не продемонстрированы преимущества. Все еще остаются неясными и потому требуют дальнейшего изучения вопросы: должна ли назначаться низкая или высокая активность? может ли подготовка достигаться отменой тиреоидных гормонов или стимуляцией рчТТГ?

Подготовка и процедура. Пациент должен быть проконсультирован специалистом по ядерной медицине или эндокринологом, предпочтительно в специализированной клинике, с целью оценки и открытого обсуждения показаний, возможных побочных эффектов, самой процедуры и радиационной защиты во время пребывания в центре и после выписки. Необходимо получить письменное информированное согласие и заручиться помощью специализированного медицинского персонала.

Рекомендации

• Радиойодтерапия должна проводиться только в оборудованных соответствующим образом центрах.

• Эффективная тиреоидная абляция требует адекватной стимуляции ТТГ. Существуют два метода подготовки: отмена тиреоидных гормонов с развитием гипотиреоза и назначение рчТТГ (Тироген^®) на фоне продолжения пациентом терапии L-Т4, не снижая, таким образом, качество жизни больного [45].
• Схема отмены тиреоидных гормонов: отмена лечения L-Т4 за 4–5 недель. В качестве альтернативной схемы для предотвращения симптомов гипотиреоза пациент может перейти с L-Т4 на трийодтиронин сроком на 3 недели, затем отменить последний за 2 недели до процедуры. Уровень ТТГ в сыворотке крови должен измеряться до назначения ¹³¹I  и быть выше эмпирически установленного (>30 мЕд/л) [46].
• Тиреоидная абляция может быть успешно произведена после подготовки рчТТГ с использованием активности ¹³¹I, определенной методом индивидуальной дозиметрии [47], а также стандартной активности 3700 МБк (100 мКи), как было показано в недавно опубликованном исследовании [48]. Последняя методика была одобрена в Европе (Европейским медицинским агентством) в 2005 г. с целью подготовки к назначению 3700 МБк ¹³¹I у пациентов низкой группы риска. При использовании рчТТГ больной должен получать по одной внутримышечной инъекции 0,9 мг рчТТГ в течение 2 дней, введение радиоактивного йода необходимо произвести через 24 ч после 2-й инъекции.
• Ценность выполнения диагностического сканирования до выполнения тиреоидной абляции оспаривалось ее редким использованием в рутинной клинической практике, возможном возникновении эффекта «оглушения» (stunning effect) при последующем назначении терапевтической активности ¹³¹I, а также на доводах о том, что выполнение СВТ спустя 3–5 дней после введения радиоактивного йода отличается гораздо большей чувствительностью в сравнении с СВТ после диагностической активности [49–51]. Таким образом, эту процедуру можно не проводить без риска потери информации. В подобных случаях небольшая активность ¹²³I (3,7 МБк или 0,1 мКи) должна использоваться во избежание эффекта «оглушения». Значительные остатки тиреоидной ткани могут потребовать дополнительного хирургического вмешательства или применения кортикостероидов для уменьшения лучевого тиреоидита.
• Сывороточный ТГ должен измеряться в крови непосредственно до назначения ¹³¹I в случае отмены тиреоидных гормонов или на 3-й день после 2-й инъекции в случае подготовки с рчТТГ. Низкий уровень ТГ в данной ситуации свидетельствует о благоприятном прогнозе.
• Беременность должна быть исключена перед назначением терапии ¹³¹I.
• Необходимо предписать диету с низким содержанием йода на период 3 недель до назначения ¹³¹I. Избыток поступления йода должен быть исключен. В случае сомнений или, еще лучше, в качестве рутинной процедуры необходимо измерение экскреции йода с мочой [53]. В случае йодурии выше допустимого значения назначение радиоактивного йода необходимо отложить на 2–3 месяца.
• Назначаемая активность ¹³¹I варьирует в различных центрах от 1,1 ГБк (30 мКи) (низкая активность) и 3,7 ГБк или 100 мКи даже более (высокая активность).
• СВТ после тиреоидной абляции выполняется спустя 3–5 дней после введения ¹³¹I. Она  имеет высокую информативность, если захват изотопа остатками тиреоидной ткани составляет менее 2% назначенной активности [53, 54].
• Накопление изотопа во всем теле или оценка накопленной дозы облучения должны измеряться до выписки пациента с целью обеспечения их соответствия действующим критериям норм радиационной защиты.
• Если пациент был подготовлен по схеме отмены тиреоидных гормонов, то отмена L-Т4 продолжается до 2−3-го дня после введения ¹³¹I.

Морфологическое и клиническое стадирование после первичного лечения

Условно стадирование ДРЩЖ базируется на патолого-анатомическом исследовании с дополнительной информацией по результатам СВТ после тиреоидной абляции ¹³¹I, если таковая  проводится в течение 3 месяцев после тиреоидэктомии. Послеоперационное стадирование позволяет стратифицировать риск для каждого пациента индивидуально, которое в итоге будет определять тип и частоту контрольных обследований в дальнейшем [16, 55–60]. В большинстве систем стадирования, но не во всех [58, 61], возраст рассматривается как независимый фактор риска.

Несколько систем по оценке прогноза были разработаны авторитетными центрами. Наиболее популярна система стадий TNM, разработанная Американским объединенным противораковым комитетом (AJCC) и Международным противораковым союзом (UICC), которая основана на учете распространенности опухоли и возрасте. Использование именно этой системы поддержано нашей панелью (табл. 2) [62]. Необходимо отметить, что, если у больного не выполнялась регионарная лимфодиссекция, стадия N должна быть классифицирована как Nx и не может быть точно установлена.

Таблица 2. Классификация стадий TNM для рака щитовидной железы из фолликулярного эпителия: сравнение 5-й и 6-й редакции [62].

Пятая редакция TNM (UICC, 1997)				Шестая редакция TNM  (UICC, 2002)
TNM				Краткое описание изменений Стадия первичной опухоли (Т) была пересмотрена и категории переопределены Т4 сейчас подразделяется на T4a и T4b Стадия регионарных метастазов (N) была пересмотрена Все недифференцированные карциномы учитывается как Т4. Категория Т4 для них подразделена на T4a (внутрижелезистая недифференцированная карцинома — хирургически резектабельная) и T4b (экстратиреоидная недифференцированная карцинома — хирургически нерезектабельная) Для папиллярных и фолликулярных карцином пересмотрена группировка по стадиям больных старше 45 лет. Стадия III включает опухоли с минимальной экстратиреоидной инвазией. Стадия IVA включает опухоли любого размера прорастающие капсулу ЩЖ с инвазией в подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод ИЛИ возвратный гортанный нерв. Стадия IVB включает опухоли прорастающие предпозвоночную фасцию, сонную артерию или загрудинные сосуды. Стадия IVC включает распространенные опухоли при наличии отдаленных метастазов
T0 — Первичная опухоль ЩЖ не обнаружена T1   — Опухоль 1 см или менее в наибольшем измерении в пределах ЩЖ   T2 –  Опухоль более 1 см, но менее 4 см в наибольшем измерении в пределах ЩЖ T3  — Опухоль более 4 см в наибольшем измерении в пределах ЩЖ     T4 — Опухоль любого размера прорастающая капсулу ЩЖ T4a — исключена T4b — исключена  Метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи и верхнего средостения NX — Наличие регионарных метастазов невозможно оценить N0 — Отсутствие регионарных метастазов N1 — Наличие регионарных метастазов N1a — Метастазы в шейные лимфоузлы на стороне первичной опухоли N1a — Метастазы в шейные лимфоузлы с обеих сторон, по средней линии или с противоположной стороны или с загрудинные лимфоузлы Отдаленные метастазы MX — Наличие отдаленных метастазов невозможно оценить M0 — Отсутствие отдаленных метастазов M1 — Наличие отдаленных метастазов   Стадирование Раздельное группирование по стадиям рекомендованы для папиллярного, фолликулярного, медуллярного, или недифференцированного (анапластического) рака				T0 — Первичная опухоль ЩЖ не обнаружена T1 — Опухоль 2 см или менее в наибольшем измерении в пределах ЩЖ (Дополнение к 6-й редакции: T1a — опухоль 1 см или менее, Т1b — опухоль более 1 см, но не более 2 см) T2  — Опухоль более 2 см, но менее 4 см в наибольшем измерении в пределах ЩЖ T3  — Опухоль более 4 см в наибольшем измерении в пределах ЩЖ или любая опухоль с минимальным  распространением за пределы капсулы ЩЖ (например, прорастание в короткие мышцы или прилежащую жировую клетчатку) T4 — исключена T4a — опухоль любого размера прорастающая капсулу ЩЖ с инвазией в подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод ИЛИ возвратный гортанный нерв T4b — опухоль прорастающая предпозвоночную фасцию, сонную артерию или загрудинные сосуды Все недиффернцированные карциномы ЩЖ классифицируются как стадия T4 T4a — интратиреоидная недифференированная карцинома — хирургически резектабельная T4b — экстратиреоидная недифференцированная карцинома — хирургически нерезектабельная Метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи центарльной клетчатки, боковой клетчатки и лимфоузлы  верхнего средостения NX — Наличие регионарных метастазов невозможно оценить N0 — Отсутствие регионарных метастазов N1 — Наличие регионарных метастазов N1a — метастазы в VI зону лимфооттока (претрахеальные, паратрахеальные и преларингеальные/Дельфиана лимфатические узлы) N1a — Метастазы в боковые шейные лимфоузлы с одной или обеих сторон, с противоположной стороны или в загрудинные лимфоузлы Отдаленные метастазы MX — Наличие отдаленных метастазов невозможно оценить M0 — Отсутствие отдаленных метастазов M1 — Наличие отдаленных метастазов   Стадирование Раздельное группирование по стадиям рекомендованы для папиллярного или фолликулярного, медуллярного, и недифференцированного (анапластического) рака
Папиллярный и фолликулярный Возраст до 45 лет				Папиллярный и фолликулярный Возраст до 45 лет
Стадия I Стадия II	Любая стадия T Любая стадия T	Любая стадия N Любая стадия N	M0 M1	Стадия I Стадия II	Любая стадия T Любая стадия T	Любая стадия N Любая стадия N	M0 M1
Папиллярный и фолликулярный Возраст 45 лет и старше				Папиллярный и фолликулярный Возраст 45 лет и старше
Стадия I Стадия II Стадия III Стадия IV	Т1 Т2 Т3 Т4 Любая стадия T Любая стадия T	N0 N0 N0 N0 N1 Любая стадия N	M0 M0 M0 M0 M0 M1	Стадия I Стадия II Стадия III       Стадия IVA           Стадия IVB Стадия IVC	Т1 Т2 Т3 Т1 Т2 Т3 Т4a Т4a Т1 Т2 Т3 Т4a Т4b Любая стадия T	N0 N0 N0 N1a N1a N1a N0 N1a N1b N1b N1b N1b Любая стадия N Любая стадия N	M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

В соответствии с этой системой наша панель соответствует разбивке пациентов на три категории риска на момент первичного лечения:

• очень низкий риск: однофокусная опухоль Т1 (≤1 см) N0M0 и отсутствие прорастания капсулы ЩЖ;
• низкий риск: опухоль Т1 (>1 см) N0M0, или T2N0M0, или многофокусная опухоль T1N0M0;
• высокий риск: любая Т3 или Т4, или при любой Т, N1, и/или M1.

---

---