ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2004 год № 1-2

Щитовидная железа и липиды: современные представления

Леонидас Дунтас (Leonidas H. Duntas)
Профессор по внутренним болезням и эндокринологии медицинской школы университета Ульма (Германия)

ПАТОГЕНЕЗ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ

Явный гипотиреоз

Дислипидемия, которая наблюдается при гипотиреозе, характеризуется повышение в сыворотке уровня ЛПОНП и ЛПНП, что обусловлено дефицитом тиреоидных гормонов. Последний приводит к снижению содержания рецепторов ЛПНП в печени и, вследствие этого, к уменьшению печёночной экскреции холестерина и, далее, к повышению уровня ЛПНП и ЛПОНП, богатых апо-В-липопротеинами [16]. Экспрессия рецепторов ЛПНП негативно регулируется внутриклеточным содержанием холестерина опосредовано стерол-связывающим регуляторным белком-2 (ССРБ-2). Недавно было показано, что ССРБ-2 регулируется тиреоидными гормонами и повышение его продукции может приводить к активации экспрессии гена рецептора ЛПНП и предотвращению гиперхолестеринемии [17]. Кроме того, это происходит при приёме препаратов, которые напрямую стимулируют синтез ССРБ-2, а мутации его гена или воздействие факторов, которые снижают его продукцию, могут приводить к развитию гиперхолестеринемии. Длительно существующий гипотиреоз обуславливает изменения структуры ЛПВП и апо-А1, которые являются мощными коактиваторами ХЭТБ за счет увеличения уровня фосфолипидов и апо-Е и снижения фракционного катаболического коэффициента (ФКК) [18]. Таким образом, при гипотиреозе происходит нарушение структуры ЛПВП и нарушение обратного транспорта холестерина, который является основным антиатерогенным процессом в организме человека [19]. В исследованиях, оценивающих эффекты заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов на уровень липопротеинов у пациентов с удаленной ЩЖ, не было обнаружено изменения соотношения апо-С3 (ЛПВП) / апо-С3 (ЛПНП), которое позволяет косвенно оценить активность ЛПЛ, что свидетельствует о том, что при гипотиреозе активность этого фермента не нарушается [20].

Наконец, ещё одним важным механизмом развития дислипидемии при гипотиреозе является нарушение функции почечных клубочков, которая заключается в повышение внутриклубочкового давления (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и функциональных резервов почки (ФРП)) [21]. Выраженность изменений со стороны почек прямо пропорциональна тяжести и продолжительности гипотиреоза.

Тиреоидные гормоны воздействуют на синтез липидов, но в значительно большей мере, на их деградацию. Гипотиреоз, как правило, сопровождается повышением уровня холестерина ЛПОНП и ЛПНП. Тиреоидные гормоны стимулируют утилизацию жиров, мобилизацию триглицеридов из жировой ткани и активируют ПЛ и ХЭТБ [18, 22]. ХЭТБ — плазменный белок, который, как указывалось ранее, опосредует обмен эфиров холестерина между липопротеинами и является ключевым фактором метаболизма ЛПВП и путей обратного транспорта холестерина. Следовательно, снижение активности ХЭТБ может приводить к нарушению этих процессов. Повышение активности ХЭТБ в плазме обнаружено при тиреотоксикозе, а снижение — при гипотиреозе [23]. Кроме того, активность ХЭТБ плазмы снижается после ликвидации тиреотоксикоза и существенно увеличивается на фоне заместительной терапии гипотиреоза [23].

Печёночная липаза (ПЛ) — гликопротеин, продуцируемый печенью, который способствует ремоделированию различных липопротеинов. При длительно существующем гипотиреозе может происходить существенное снижение активности ХЭТБ и ПЛ, которые обеспечивают примерно 30% обратного транспорта холестерина [19]. Кроме того, снижение активности ХЭТБ и ПЛ при гипотиреозе может привести к нарушению конверсии остатков ЛПОНП в ЛППП и прекращению конверсии ЛППП в ЛПВП, а также последовательной конверсии ЛПНП в ЛПВП [24]. В результате происходит повышение в сыворотке уровня ЛПОНП, ЛППП, аполипопротеина В, ЛПНП и ЛПВП, возможно ЛПВП-2 (см. табл.).

Кроме того, дефицит тиреоидных гормонов приводит к нарушению метаболизации сывороточных остаточно-подобных частиц (ОПЧ). Это нарушение может происходить вследствие снижения активности ПЛ и является полностью обратимым на фоне заместительной терапии L-T4. Наряду с этим, метаболизация ЛПОНП и другие описанные выше процессы приводят к увеличению продукции малых и больших ЛПНП. Интересно заметить, что размер частиц ЛПНП зависит от количества липидов, которые сосредоточены в сердцевине частицы. По размеру они классифицируются следующим образом: 22 — 25,5 нм — малые, 25,6 — 26,5 нм — средние и 26,6 — 28,5 нм - большие [25, 26]. Малые частицы ЛПНП характеризуются низким содержанием этерифицированного и неэтерифицированного холестерина, тогда как содержание в них триглицеридов либо аналогично, либо выше, чем в больших частицах ЛПНП. Размер частиц ЛПНП находится в отрицательной зависимости от уровня ТГ. Так, снижение уровня ТГ сопровождается увеличением размера частиц ЛПНП и снижением их способности к окислению, однако и большие частицы ЛПНП увеличивают риск развития сердечно-сосудистой патологии. При гипотиреозе происходит снижение чувствительности рецепторов обеих фракций ЛПНП. Судя по всему, это зависит от выраженности и тяжести гипотиреоза.

Липопротеин (а) [Лп (а)] содержит в себе молекулу апо-А, которая соединена с апо-В-100 компонентом ЛПНП и, таким образом, придает Лп (а) атерогенные и тромбогенные свойства [27]. Лп (а), особенно в присутствии повышенного уровня ЛПНП, может рассматриваться как самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии, независимый от возраста и состояния репродуктивной функции у женщин [28, 29]. Отсюда следует, что повышенный при гипотиреозе уровень ЛПНП может способствовать усилению синтеза Лп (а) и, таким образом, атерогенеза. Тем не менее, данные об уровне Лп (а) при гипотиреозе и его динамики на фоне заместительной терапии противоречивы [30, 31]. Возможно это связано с генетическим полиморфизмом апо-А и с различной выраженностью гипотиреоза у обследованных пациентов [31]. Важно заметить, что при гипотиреозе, который сопровождается дислипидемией, назначение заместительной терапии приводит к снижению уровня ЛПНП за счёт усиления их клиренса. Теоретически, этот механизм должен был бы приводить к увеличению клиренса Лп (а), но у человека индивидуальные отличия его уровня определяются преимущественно апо-А, а не клиренсом [32].

Субклинический гипотиреоз

Субклинический гипотиреоз (СГ) — наиболее распространенное нарушение функции ЩЖ. Реже всего он встречается у чернокожих мужчин и женщин, но позитивная связь повышенного уровня ТТГ и холестерина была выявлена у представителей как белой, так и чёрной рас [5]. В ряде исследований было обнаружено, что при СГ, по сравнению с контрольной группой, повышен уровень холестерина, ЛПНП и снижен уровень ЛПВП [32] (см. табл.). Кроме того, было показано, что у женщин в постменопаузе с СГ определяется снижение соотношения ЛПВП/общий холестерин, по сравнению с контрольной группой без нарушения функции ЩЖ [34]. Тем не менее, данные о липидных нарушениях при СГ противоречивы. Так, в недавнем исследовании, в которое были включены 1055 пациентов с СГ, не было выявлено повышения уровня холестерина, по сравнению с контрольной группой, состоящей из 4856 человек [35]. Однако, в другом исследовании, в котором изучался риск развития сердечно-сосудистой патологии у женщин среднего возраста с СГ, индивидуальный анализ позволил сделать выводы о том, что среди лиц с СГ доля пациентов с гипертензией, гипертриглицеридемией и повышенным соотношением холестерин/ЛПВП выше, чем в контрольной группе [36]. В ещё одном исследовании было показано, что заместительная терапия L-T4 приводит к существенному снижению уровня Лп (а) (на 13,7%) у пациентов с СГ, у которых исходно повышенный уровень Лп (а) сочетается с увеличением доли апо-A низкого молекулярного веса [37]. Этого не было обнаружено у пациентов с низким или умеренно повышенным уровнем Лп (а) и апо-А с высоким молекулярным весом; кроме того, среди пациентов с СГ доля лиц с отдельными изоформами апо-А не отличалась от контрольной группы [37]. Результаты этих исследований указывают на значимость тиреоидных гормонов для метаболизма Лп (а), который может в значительно меньшей степени определяться генетической предрасположенностью [38].