ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2004 год № 1-2

Щитовидная железа и липиды: современные представления

Леонидас Дунтас (Leonidas H. Duntas)
Профессор по внутренним болезням и эндокринологии медицинской школы университета Ульма (Германия)



ОКИСЛЕННЫЕ ЛПНП И АТЕРОГЕНЕЗ

Повышенный уровень холестерина, который, как правило, определяется при гипотиреозе, является субстратом для окислительного стресса и способствует процессам окисления избытка ЛПНП (окси-ЛПНП). Основными факторами, которые определяют процессы окисление ЛПНП, являются:

  1. наличие в составе комплексов ЛПНП полиненасыщенных жирных кислот, которые способствуют окислению липидов;
  2. содержание антиоксидантов в плазме и на поверхности ЛПНП;
  3. концентрация таких соединений, как ЛПВП, при снижении уровня которых окисление ЛПНП существенно усиливается;

Окси-ЛПНП могут нарушать нормальное функционирование различных клеток, в частности, повреждать клетки эндотелия, в связи с чем, окси-ЛПНП считаются одним из маркеров атеросклеротического процесса [47]. В недавних исследованиях было изучено значение тиреоидных гормонов в процессе образования окси-ЛПНП. Уровень окси-ЛПНП в плазме, который напрямую исследовался при помощи ELISA, оказался существенно повышенным при явном гипотиреозе и погранично при субклиническом по сравнению с контрольной группой [48]. Уровень окси-ЛПНП превышал нормальный соответственно на 17,7% и 9,8%. Тем не менее, среди пациентов с гипотиреозом была выявлена выраженная межиндивидуальная вариабельность уровня окси-ЛПНП и последний не коррелировал с уровнем ТТГ, тиреоидных гормонов и холестерина. Заместительная терапия L-T4 на протяжении 3 месяцев приводила к существенному снижению уровня окси-ЛПНП плазмы у пациентов с гипотирезом [48]. Таким образом, гипотиреоз сопровождается количественными и качественными изменениями уровня ЛПНП, а заместительная терапия тиреоидными гормонами приводит к нормализации этих сдвигов. Кроме того, следует отметить, что уровень окси-ЛПНП крайне высок при курении и, вероятно при артериальной гипертензии [48]. Наряду с этим, было показано, что при гипотиреозе происходит укорочение времени полужизни ЛПНП и нормализация этого показателя на фоне заместительной терапии L-T4 [49]. При тиреотоксикозе были выявлены ещё большие, чем при гипотиреозе и в контрольной группе уровни пероксидов ЛПНП [50]. Возможно, уровень последних прямо пропорционален уровню fT4 [49]. Кроме того, было показано, что при тиреотоксикозе повышен уровень белковых антиоксидантов, что вероятно связано с повышение основного обмена, тогда как уровень анти-окси-ЛПНП, который отражает процесс прогрессирования атеросклероза, был в большей степени повышен при гипотиреозе [51]. Недавно было показано, что при тиреотоксикозе происходит снижение активности сывороточной параоксоназы — ЛПВП-ассоциированного фермента, который у человека подавляет окисление ЛПНП; после достижения эутиреоза его функция восстанавливается [52]. Подавление при тиреотоксикозе активности параоксоназы может способствовать усилению окисления липидов. Таким образом, усиление окисления ЛПНП может происходить как при гипотиреозе, так и при тиреотоксикозе, при этом следует заметить, что процессы окисления липидов в значительной степени индивидуально варьируют.

Принимая во внимание неблагоприятные эффекты окси-ЛПНП на эндотелиальные клетки, назначение заместительной терапии L-T4, который оказывает супрессивное влияние на окислительные процессы, может иметь кардинальное значение в плане обратного развития или замедления атеросклеротического процесса при гипотиреозе. Тем не менее, эффекты тиреоидных гормонов на уровень окси-ЛПНП плазмы проявляются не ранее, чем через 8 недель от начала терапии, при этом они могут быть различными [53, 54]. Может происходить повышение активности ПЛ и ХЭТБ и, вследствие этого, изменение процессов транспорта холестерина; стимуляция клиренса ЛПНП может косвенно приводить к снижению процессов окисления последних. Таким образом, подавление тиреоидными гормонами продукции окси-ЛПНП сдерживает атеросклеротический процесс сразу на нескольких этапах (рис. 2).

Рис. 2. Эндотелий и возможные механизмы антиатеросклеротического влияния заместительной терапии L-T4 при гипотиреозе
Основные продукты тромбоцитов, макрофагов и гладких мышц могут обусловить повреждение эндотелия и способствовать прогрессированию атеросклероза (см. по тексту). Макрофаги и гладкомышечные клетки присоединяются при помощи липопротеинов и адгезивных гликопротеинов (АГ), которые находятся на поверхности эндотелия и мигрируют между эндотелиальными клетками под влиянием регуляторных ростовых факторов и цитокинов, высвобождаемых макрофагами, гладкомышечными клетками и самим эндотелием. Кроме того, эндотелий и миоциты могут презентовать на своей поверхности антигены и секретировать хемоатрактанты для лейкоцитов и моноцитов. Окисленные ЛПНП имеют ключевое значение в повреждении эндотелия, поскольку они стимулируют миграцию в субэндотелиальное пространство и захват макрофагами, что ведет к образованию пенистых клеток. Заместительная терапия L-T4, приводящая к снижению уровня окисленных ЛПНП, может замедлять атеросклероз, воздействуя на различные звенья процесса. Кроме того, терапия L-T4 стимулирует активность 5'-дейодиназы 2 типа гладко-мышечных клеток, обеспечивающую конверсию Т4 в активный Т3, что способствует релаксации сосудов (адаптировано по R.Ross [55]).
ТРФb — трансформирующий ростовой фактор;
ИЛ-1 — интерлейкин 1;
ФНОb — фактор некроза опухолей;
окси-ЛПНП — окисленные ЛПНП;
ТЦРФ — тромбоцитарный ростовой фактор;
ФСКМ — фактор стимулирующий колонизацию макрофагов;
NO — оксид азота;
СЭРФ — сосудистый эндотелиальный ростовой фактор.
 

Атеросклероз лежит в основе патогенеза инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения. Процесс начинается со взаимодействия эндотелия сосудов с тромобоцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками и Т-лимфоцитами, в результате которого образуются так называемые жировые пятна (полосы) — агрегация насыщенных липидами макрофагов и Т-лимфоцитов на интиме [55]. Жировые полосы предшествуют формированию промежуточного повреждения, представленного макрофагами и гладкомышечными клетками, которое далее прогрессирует до образования фиброзных бляшек. Увеличение последних в размере приводит к окклюзии сосуда [56]. Основными веществами, которые секретируют тромбоциты, макрофаги и гладкомышечные клетки являются тромбоцитарный ростовой фактор (ТЦРФ), сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (СЭРФ), трансформирующий ростовой фактор a (ТРФa), а также цитокины: интерлейкин 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНО), представленные на рис. 2. Некоторые ростовые факторы, которые являются митогенами, кроме того обладают хемоатрактивными свойствами для лейкоцитов, притягивающимся таким образом в стенку сосудов, тогда как колониестимулирующие факторы (КСФ), ТРФb и окси-ЛПНП могут индуцировать хемотаксис и эндотелиальную трансмиграцию моноцитов [57].

При дефиците тиреоидных гормонов развивается вторичная дислипидемия, моноциты и лимфоциты адгезируются в кластеры на эндотелии, мигрируют через его поверхность и скапливаются субэндотелиально. Там моноциты трансформируются в макрофаги, которые аккумулируют липиды, становясь пенистыми клетками, и, вместе с лимфоцитами, формируют жировые пятна (полосы) [55, 58]. Адгезию моноцитов и лимфоцитов усиливают окси-ЛПНП — соединения, играющие ключевую роль в повреждении эндотелия. Макрофаги обладают способностью к интернализации (полгощению) окси-ЛПНП при помощи как рецепторов-дворников, так и, возможно, самих предполагаемых рецепторов окси-ЛПНП, а кроме того, они способны окислять ЛПНП [55, 59], то есть макрофаги участвуют в процессе прогрессирования атеросклероза. Эти процессы подразумевают окисление жирных кислот, содержащихся в пенистых клетках и жировых полосках, с образованием различных субстанций, которые могут связываться с апо-В молекулами ЛПНП и рецепторами дворниками, а в дальнейшем, поглощаться макрофагами. Таким образом, избыточная продукция окси-ЛПНП может формировать порочный круг и индуцировать атерогенные процессы.

Таким образом, заместительная терапия L-T4 при гипотиреозе, благодаря снижению продукции окси-ЛПНП, нивелирует стимулирующее влияние последних на миграцию макрофагов и предотвращает эндотелиальную дисфункцию (рис. 2). Недавние исследования показали, что 5'-дейодиназы 2 типа у человека преимущественно экспрессируется в гипофизе, головном мозге и гладкомышечных клетках сосудов (ГМКС), что объясняет описанные до этого сосудорасширяющие и анти-атеросклеротические эффекты тиреоидных гормонов [60]. Это свидетельствует о том, что ГКМС являются физиологической мишенью для тиреоидных гормонов [61]. Активность фермента 5'-дейодиназы 2 типа регулируется Т4, тогда как его экспрессия опосредована цАМФ и Т3 [61]. Таким образом, на фоне заместительной терапии L-T4 при гипотиреозе увеличивается (восстанавливается) активность этого фермента в ГКМС, что способствует образованию активного Т3, который обеспечивает нормальную функционирование этих клеток.

Поскольку гиперлипидемия является существенным фактором риска сердечно-сосудистой патологии, гипотиреоз косвенно способствует её развитию. Более того, при гипотиреозе эта патология встречается в два раза чаще, чем в контрольной группе лиц без гипотиреоза [62]. Значение дислипидемии в развитии атеросклероза обсуждалась выше. Важнейшими дополнительными факторами риска в этом плане являются артериальная гипертензия, ожирение и сахарный диабет.

Субклинический гипотиреоз всё чаще связывают с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью; по данным некоторых исследований он приводит к снижению сократительной активности миокарда [63]. У курящих женщин старше 50 лет с уровнем ТТГ выше 50 мЕд/л существенно повышен риск развития сердечно-сосудистой патологии [64]. В другом недавнем исследовании было показано, что субклинический гипотиреоз в значительной мере способствует прогрессированию атеросклероза и относится к одному из наиболее значимых факторов риска развития дислипидемии [65]. По данным исследования, в котором изучалась зависимость распространенности сердечно-сосудистой патологии и гипотиреоза у 280 пациентов пожилого возраста (средний возраст 75 лет), у 6% был выявлен субклинический, а у 6% манифестный гипотиреоз (по поводу последнего пациенты получали заместительную терапии), при этом дислипидемия в этих группах была выявлена у 83% и 50% соответственно [66]. Сердечно-сосудистая патология была выявлена у 56% лиц с субклиническим, у 50% с манифестным (на фоне заместительной терапии) и у 16% пациентов в контрольной группе [66]. Тем не менее, следует заметить, что по данным исследования, которое было проведено более 40 лет назад, распространенность инфаркта миокарда у пациентов с гипотиреозом оказалась меньше, чем в контрольной группе без нарушений функции щитовидной железы [67]. Кроме того, в другом исследовании, в которое вошли 1922 человека, какой-либо связи между субклиническим гипотиреозом и риском развития сердечно-сосудистой патологии выявлено не было [68]. Среди лиц с нормальным уровнем ОХС распространенность субклинического гипотиреоза составила 0,8% и 1,4% среди лиц с гиперхолестеринемией [68]. В ретроспективном когортном исследовании, в которое вошли женщины с субклиническим гипотиреозом, развившемся в исходе аутоиммунного тиреоидита, не было выявлено значимой связи между функцией щитовидной железы и развитием ИБС [69]. Эти данные опровергают патогенетическую связь между субклиническим гипотиреозом и сердечно-сосудистой патологией. Здесь интересно отметить результаты одного из нидерландских исследований, где было показано, что зависимость между уровнем ТТГ и ЛПНП существенно модифицировалась в зависимости от показателей, характеризующих чувствительность к инсулину у отдельных пациентов [70]. По данным этого исследования, уровень ТТГ не коррелировал с чувствительностью к инсулину и тощаковым уровнем ТГ, но положительно коррелировал с уровнем холестерина ЛПНП, при этом такая корреляция варьировала от полностью отсутствующей у пациентов с нормальной чувствительностью к инсулину, до сильной положительной у пациентов с инсулинорезистентностью [70]. Таким образом, судя по всему, абсолютный риск развития сердечно-сосудистой патологии определяется комбинацией различных факторов риска, таких как возраст, пол, наличие сахарного диабета, курением, артериальным давлением, показателями липидного спектра [71].