ТИРОНЕТ – все о щитовидной железе Для специалистов Журнал Тиронет Архив журнала 2006 год № 1
Современные концепции диагностики и лечения эндокринной офтальмопатии
Герасимос Крассас1, Вильмар Вирсинга2
Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Panagia General Hospital, Thessaloniki, Greece
Department of Endocrinology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, The Netherlands
Thyroid international 4 — 2005 (перевод В.В. Фадеева)
3. Антиоксиданты и аналоги цитокинов
Окислительный процесс является важным компонентом синтеза тиреоидных гормонов, который обеспечивает присоединение йода к остаткам тирозина в тиреоглодулине [67]. Высокий уровень тиреоидных гормонов в крови обуславливает гиперметаболическое состояние, при котором происходит усиленная генерация свободных радикалов кислорода, что вносит определенный вклад в клинические проявления тиреотоксикоза [68]. В одном проспективном нерандомизированном исследовании изучалась эффективность трехмесячного курса терапии аллопуринолом (300 мг/сут) и никотинамидом (300 мг/сут) в сравнении с плацебо в двух группах пациентов с ЭОП умеренной тяжести [69]. Улучшение было отмечено у 9 из 1 (82%) пациентов, получавших антиоксиданты и только у 3 из 11 пациентов, получавших плацебо. Наиболее эффективно купировались болевые ощущения и диплопия, тогда как хуже всего — проптоз. Для окончательной оценки эффективности этих препаратов необходимы более крупные рандомизированные проспективные исследования.
В патогенезе ЭОП, особенно в её поддержании и прогрессировании важное значение могут иметь различные цитокины [1]. Провоспалительные цитокины [особенно фактор некроза опухолей (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1)] могут быть блокированы in vivo различными путями, например, антагонистами рецепторов цитокинов, моноклональными антителами, растворимыми химерными рецепторами цитокинов и регуляторными цитокинами с противоположными эффектами [70]. Все эти средства с различной эффективностью пытаются использоваться для лечения ревматоидного артрита, а эффективность антител к ФНО-α исследуются при лечении болезни Крона, сепсиса и миелодиспластических синдромов [71].
На сегодняшний день опубликовано только одна работа, изучавшая эффективность блокирования цитокинов при ЭОП. Balazs et al. провели нерандомизированное контролируемое исследование эффективности блокатора цитокинов пентоксифиллина, в которое вошли 10 пациентов с ЭОП умеренной тяжести. Пентоксифиллин исходно назначался по 200 мг в день в/в в течении 10 дней, далее по 1800 мг/день per os в течении 4 недель, а затем по 1200 мг/день до окончания трехмесячного курса терапии [72]. У итоге улучшение было отмечено у 80% пациентов, при этом наиболее выраженный положительный эффект был со стороны изменения мягких тканей и проптоза, тогда как со стороны изменений ГДМ динамика была менее выраженной. Указанная положительная динамика сопровождалась снижением уровня ГАГ сыворотки, чего не произошло у пациентов, у которых на фоне назначения препарата улучшения отмечено не было. Опять же, для более адекватной оценки эффективности пентоксифиллина необходимы рандомизированные контролируемые исследования с включением большего числа пациентов.
4. Аналоги соматостатина
Сомастостатин (СС) является пептидом ингибирующим высвобождение гормона роста и играет определенную роль в регуляции ряда систем у человека и у некоторых животных. В связи с тем, что СС имеет короткий период полураспада, в клиническую практику были внедрены ряд аналогов (АСС) более длительного действия [73]. Ряд исследований показал, что АСС могут быть эффективны в активной фазе ЭОП. Их результаты приведены в табл. 3.
Автор | АСС | n | Пациенты с достигрутым улучшением, n | Ссылка |
---|---|---|---|---|
Chang et al. | Октреотид | 6 | 6 | 99 |
Krassas et al. | − | 12 | 7 | 100 |
Ozata et al. | − | 10 | 5 | 101 |
Khoo et al. | − | 8 | 6 | 102 |
Kung et al. | − | 8 | 6 | 103 |
Uysal et al. | − | 9 | 7 | 104 |
Durak et al. | − | 3 | 0 | 105 |
Krassas et al. | Ланреодит | 5 | 4 | 106 |
Krassas et al. | Ланреодит | 5 | 4 | 107 |
Октреотид | 5 | 4 | ||
Krassas et al. | Сандостатин LAR-20 | 2 | 2 | 108 |
Krassas et al. | Сандостатин LAR-30 | 21 | 14 | 109 |
Dickinson et al. | Сандостатин LAR-30 | 50 | см. текст | 74 |
Wemeau et al. | Сандостатин LAR-30 | 51 | см. текст | 75 |
Всего | 195 | 65 |
Как это следует из данных таблицы 3, большинство исследований включает достаточно небольшое число пациентов. Совсем недавно было опубликованы результаты двух двойных слепых плацебо-контролированных исследований. В первое из них [74] были включены 74 пациента в состоянии эутиреоза (1 мужчин, 39 женщин, в возрасте 22 — 74 лет; медиана возраста 50 лет) с активной ЭОП [шкала клинической активности (ШКА) > 3; NOSPECS 2а — 5а; медиана продолжительности ЭОП — 0,9 лет]. Пациенты получали либо 30 г LAR или пацебо каждые 4 недели на протяжении 6 недель. В дальнейшем пациенты обеих групп начинали получать 30 г LAR с 16 по 32 неделю исследования, после чего наблюдались без лечения ещё 24 недели. В исследовании оценивались такие показатели тяжести и активности ЭОП, как ШКА (англ. — CAS), индекс воспаления мягких тканей (ИВМТ; англ. — STI), а также индекс офтальмопатии (ИО; англ. — OI). В первые 16 недель произошло существенное снижение ИВМТ, симптомов диплопии и ШКА у пациентов, получавших LAR по сравнению с группой плацебо. ИО снизился на 1,12 у пациентов, получавших LAR и на 0,23 в группе плацебо (p=0,33), при этом по тесту суммы рангов Вилкоксона отличия оказались значимыми (p = 0,043), но ковариационный анализ это не подтвердил (р = 0,16). На протяжении 16 — 32 недель исследования значимой динамики ЭОП в обеих группах не произошло. При подведении итогов (0 — 32 недели), в обеих группах была выявлена редукция по ИВМТ и ШКА. Авторы делают вывод о том, что октреотид LAR не оказывает существенного положительного эффекта при ЭОП умеренной тяжести. Улучшение, которое наблюдалось как у пациентов получавших LAR, так и плацебо свидетельствует о том, что результаты открытых исследований нужно интерпретировать с осторожностью.
В другом двойном слепом плацебо-контролированном исследовании изучалась эффективность октреотида LAR, который назначался 51 пациенту, в плане возможного предотвращения утяжеления ЭОП, требующего использования более агрессивных методов лечения, таких как глюкокортикоиды и хирургическое вмешательство. В итоге преимуществ LAR по сравнению с плацебо выявлено не было [75]. У пациентов, получавших LAR, произошло улучшение по ШКА, но оно не отличалось от такового в контрольной группе. Тем не менее, на фоне LAR произошло существенное уменьшение выраженности проптоза (по данным экзофтальмоментрии) и уменьшение выраженности ряда показателей, связанных с проптозом (статистически незначимое), таких как степень открытия верхнего века, разница между внутриглазным давлением исходно и при широком открытии глаз, изменениями со стороны ГДМ. При МРТ были выявлены статистически не значимое уменьшение объема ГДМ, а также корреляция между исходным захватом октреоскана и выраженностью положительной динамики на фоне терапии LAR. В заключении авторы делают вывод о том, что октреотид LAR не способствует уменьшении активности ЭОП умеренной выраженности. Тем не менее, проптоз — один из наиболее резистентных к терапии симптомов — на фоне назначения LAR статистически значимо уменьшался. Благоприятное влияние 16 недельной терапии октреотидом LAR на проптоз является достаточно обнадеживающим, поскольку другие методы консервативной терапии мало эффективны в плане редукции проптоза. Возможно аналоги СС нового поколения (например, SOM-230), которые специфически связываются почти со всеми подтипами рецептора соматостатина, экспрессирующимися на лимфоцитах и фибробластах орбиты, окажутся более эффективными, чем октреотид и ланреотид.